Proliferativna verukozna leukoplakija

• Procjenjuje se da se ukupna prevalencija OL kreće između 1,5% i 2,6%. PVL je rjeđa od standardne leukoplakije i podaci o njenoj prevalenciji nisu dostupni.
• Etiologija PVL ostaje nepoznata.
• PVL je češća u starijih žena bez rasne sklonosti i nije povezana s tradicionalnim čimbenicima rizika za OL i oralni karcinom pločastih stanica (OKPS), tj. konzumaciju duhana i alkohola.
• Otprilike dvije trećine slučajeva PVL javlja se kod osoba koje nikad nisu pušile i pacijenata koji ne prijavljuju zlouporabu alkohola.
• Prijavljena prevalencija HPV u PVL kreće se od 0-88% na temelju rezultata studija s malim brojem pacijenata.
• Studija koja je ispitivala prevalenciju HPV-a u 58 pacijenata nije pokazala značajne razlike  između pacijenata zahvaćenih PVL i onih s konvencionalnom OL (24% naspram 25%).

• Pri prvom patohistološkom pregledu većina PVL lezija (52,5%) pokazuje hiperkeratozu bez displazije ili verukozne hiperplazije.
• Ipak, PVL je povezana s najvećom učestalošću oralnog karcinoma među OPZP, bilo verukoznog karcinoma ili karcinoma pločastih stanica.
• Otprilike 61% pacijenata s PVL razvije oralni karcinom tijekom prosječnog razdoblja od 7,4 godine, iako je sustavni pregled procijenio da se zloćudna preobrazba događa u 49,5% (CI 26,7%-72,4%) slučajeva PVL (Spriano i sur., 2020.).
• Godišnja incidencija se procjenjuje na 10,0% godišnje.
• Višestruki primarni karcinomi gingive prijavljeni su u literaturi u pacijenata zahvaćenih PVL, što je dokazano u novijim serijama slučajeva.
• PVL je povezana s ukupnom smrtnošću od 40%.

Klinički, PVL može zahvatiti jedno veliko područje oralne sluznice, ali češće je višežarišna, zahvaćajući gingivu, obraznu sluznicu i jezik na susjednim i nesusjednim mjestima usne šupljine. Oralna mjesta koja su češće zahvaćena PVL-om su gingiva (62,7%), obrazna sluznica (59,8%) i jezik (49,1%). Slike 1-4 ilustriraju PVL koja zahvaća više mjesta unutar usne šupljine.

Višežarišnost i progresivni klinički tijek glavne su značajke koje karakteriziraju PVL. Oralne lezije kod PVL često su povezane s tekućim promjenama u kliničkoj i patohistološkoj slici. Tablica 1 prikazuje karakteristične kliničke značajke PVL kako je opisano u nedavnom izvješću o OPZP koje je pripremio Suradni centar SZO za oralni karcinom.

Klinički izgled PVL

Višestruke, debele, bijele mrlje na više od dva različita oralna mjesta, često se nalaze na gingivi, alveolarnim nastavcima i nepcu.

Većina lezija ima verukozni uzorak.

Lezije se šire i spajaju tijekom razvoja.

Ponovna pojava na prethodno tretiranom području

Tablica 1: Klinički izgled PVL prema Suradnom centru SZO-a za oralni karcinom 2020 [4].

PVL obično počinje kao homogena leukoplakija bez displazije na histološkom pregledu i progresivno evoluira do verukoznih lezija na jednom ili više područja oralne sluznice. Na početku se PVL manifestira kao jedna ili više leukoplakija koje progresivno zahvaćaju više lokacija s postupnim širenjem jedne lezije ili spajanjem više lezija [3,4]. U početnim fazama, PVL se može prikazati kao višežarišna lezija kojoj nedostaje tipičan verukozni izgled. Osim toga, početna lezija može biti bijela i ravna, ponekad pokazujući lihenoidni izgled, što otežava razliku između nje i oralnog lihen planusa (OLP) [3,4,28,29]. U takvim slučajevima, PVL se može pogrešno liječiti kao OLP kroz duga razdoblja s naknadnim rizikom od propuštanja ili odgađanja dijagnoze potencijalnog OKPS.

PVL je također karakterizirana istaknutim eritemom (19% u seriji Villa i sur.) sa stopom zloćudne preobrazbe (SZP) od 100% u usporedbi s onim PVL lezijama bez eritematozne komponente (MTR 62,5%).

• Patohistološke značajke PVL nisu patognomonične i nespecifične su, u rasponu od hiperkeratoze u ranim stadijima, do verukozne hiperplazije i različitih stupnjeva displazije.
• Osim toga, slučajevi PVL koji su klinički karakterizirani upalnim komponentama ili lihenoidnim izgledom mogu pokazati “lihenoidni” limfocitni pojas i biti pogrešno dijagnosticirani kao OLP.
• Zbog toga se konačna dijagnoza PVL postavlja na temelju kombinacije kliničkih i patohistoloških nalaza.
• Svaka bijela lezija, koja postaje bradavičasta i egzofitična, sa širenjem tijekom vremena i ponovnom pojavom nakon liječenja, treba se smatrati PVL.

Od prve definicije 1985., drugi autori su predlagali alternativne dijagnostičke kriterije. Cerero-Lapiedra i suradnici su 2010. godine predložili pet glavnih i četiri sporedna kriterija, te njihove specifične kombinacije, za postavljanje rane dijagnoze PVL (Tab.2).

Glavni kriteriji	Sporedni kriteriji
Oralna leukoplakija koja zahvaća više od dva različita oralna mjesta (češće gingivu, nepce i alveolarni greben)	Lezije pokrivaju područje sluznice veće od 3 cm (kad se zbroje sva zahvaćena područja)
Verukozni klinički izgled	Ženski spol
Lezije pokazuju kliničku progresiju i širenje	Osobe koje nikad nisu pušile (neovisno o spolu)
Ponovna pojava na prethodno tretiranom području	Evolucija bolesti dulja od 5 godina
Patohistološka slika hiperkeratoze oralnog epitela ili verukozne hiperplazije, verukoznog karcinoma ili karcinoma pločastih stanica.

Dijagnoza PVL postavlja se uz:
tri glavna kriterija (od kojih je jedan patohistološki nalaz)
ili dva glavna (od kojih je jedan patohistološki nalaz) i dva sporedna kriterija

Tablica 2: Dijagnostički kriteriji za PVL prema Cicero-Lapiedra i sur. (Modificirali [3,20]).

Carrard i suradnici su predložili pojednostavljenje dijagnostičkih kriterija PVL-a izostavljajući razliku između glavnih i sporednih kriterija, te predložili četiri kriterija koja bi trebala biti zadovoljena (Tablica 3).

Modificirani dijagnostički kriteriji za PVL: trebaju biti ispunjena sva četiri kriterija.

Leukoplakija koja pokazuje prisutnost verukoznih ili bradavičastih područja koja zahvaćaju više od dva oralna mjesta. Prepoznaju se sljedeća oralna mjesta: dorzum jezika (jednostrano ili obostrano), rub jezika, sluznica obraza, alveolarna sluznica ili gingiva gornje čeljusti, alveolarna sluznica ili gingiva donje čeljusti, tvrdo i meko nepce, dno usne šupljine, gornja i donja usnica.

Ukoliko se zbroje sva zahvaćena područja, minimalna površina treba biti barem tri centimetra.

Dobro dokumentirano razdoblje razvoja bolesti od najmanje pet godina, karakterizirano širenjem i povećanjem te pojavom jednog ili više recidiva u prethodno liječenom području

Dostupnost najmanje jedne biopsije kako bi se isključila prisutnost verukoznog karcinoma ili karcinoma pločastih stanica

Tablica 3: Pojednostavljeni dijagnostički kriteriji za PVL.

• Prilikom dobivanja biopsije sumnjive PVL lezije, kao i nehomogene OL, važno je odabrati najreprezentativnije dijelove kako bi se izbjegla pogrešna dijagnoza.
• Patohistološki pregled može dovesti do varijabilne dijagnoze unutar iste lezije. Iz tog razloga se često preporučuju biopsije višestrukog mapiranja. Višestruke i periodične biopsije mapiranja indicirane su u PVL za otkrivanje različitih stupnjeva displazije ili za isključenje OKPS.
• U PVL i nehomogenoj OL zabilježeno je da se otprilike 10-17% slučajeva OKPS može propustiti izvođenjem samo jedne biopsije.

• Upravljanje i liječenje PVL-a posebno je izazovno. U posljednjem desetljeću predloženi su različiti pristupi za smanjenje visoke incidencije oralnog karcinoma među pacijentima zahvaćenim PVL.
• Do danas, niti jedan od modaliteta liječenja (kirurški zahvat, laserska ablacija, retinoidi, fotodinamička terapija i kemoterapija) se nije pokazao učinkovitim u smanjenju razvoja oralnog karcinoma kod ovih pacijenata.

• Unatoč nedostatku dokaza o učinkovitosti, kirurško liječenje je najčešća intervencija koja se koristi u liječenju PVL.
• Kada je PVL karakterizirana malim lezijama i ako je područje diskretno, može se pokušati ekscizija, ali pacijent treba biti svjestan da će biti potrebno kontinuirano praćenje zbog visokog rizika od raka usne šupljine i rizika od recidiva lezije (71%).
• Većina slučajeva PVL pokazuje velike lezije i uključuje multifokalna nesusjedna područja.
• Nedavni sustavni pregled izvijestio je da je ukupna stopa recidiva PVL za sve modalitete liječenja približno 85%, bez ikakvog smanjenja incidencije raka.
• Zbog svih ovih razloga, kirurška ekscizija u opsežnom slučaju PVL može se smatrati nepraktičnom i nepotrebno agresivnom opcijom liječenja.

• Mnogi liječnici biraju pristup “čekaj i vidi” koji se temelji na periodičnim višestrukim biopsijama i redovitim kliničkim pregledima.
• Cilj ovog pristupa je identificirati vrlo rani početak oralnog karcinoma, dajući najbolji ishod liječenja i prognozu.

Zaključno, s obzirom na visoku incidenciju raka u bolesnika s PVL, višestruke biopsije i strogo kliničko praćenje su obvezni (svakih 3-6 mjeseci ovisno o kliničkim značajkama). Vrijeme zloćudne preobrazbe je nepredvidivo, stoga je potrebno doživotno praćenje.

1. Hansen, L.S.; Olson, J.A.; Silverman, S. Proliferative verrucous leukoplakia. A long-term study of thirty patients. Oral Surgery, Oral Med. Oral Pathol. 1985, 60, 285–298, doi:10.1016/0030-4220(85)90313-5.

2. Aguirre-Urizar, J.M. Proliferative multifocal leukoplakia better name that proliferative verrucous leukoplakia. World J. Surg. Oncol. 2011, 9, 122, doi:10.1186/1477-7819-9-122.

3. Villa, A.; Menon, R.S.; Kerr, A.R.; De Abreu Alves, F.; Guollo, A.; Ojeda, D.; Woo, S.B. Proliferative leukoplakia: Proposed new clinical diagnostic criteria. Oral Dis. 2018, 24, 749–760, doi:10.1111/odi.12830.

4. Warnakulasuriya, S.; Kujan, O.; Aguirre‐Urizar, J.M.; Bagan, J. V.; González‐Moles, M.Á.; Kerr, A.R.; Lodi, G.; Mello, F.W.; Monteiro, L.; Ogden, G.R.; et al. Oral potentially malignant disorders: A consensus report from an international seminar on nomenclature and classification, convened by the WHO Collaborating Centre for Oral Cancer. Oral Dis. 2020, odi.13704, doi:10.1111/odi.13704.

5. Villa, A.; Sonis, S. Oral leukoplakia remains a challenging condition. Oral Dis. 2018, 24, 179–183, doi:10.1111/odi.12781.

6. van der Waal, I. Oral leukoplakia; a proposal for simplification and consistency of the clinical classification and terminology. Med. Oral Patol. Oral y Cir. Bucal 2019, 24, e799–e803, doi:10.4317/medoral.23372.

7. Petti, S. Pooled estimate of world leukoplakia prevalence: A systematic review. Oral Oncol. 2003, 39, 770–780, doi:10.1016/S1368-8375(03)00102-7.

8. Lombardi, N.; D’amore, F.; Elli, C.; Pispero, A.; Moneghini, L.; Franchini, R. Gingival lesion in proliferative verrucous leukoplakia. Dent. Cadmos 2020, 88, 647–648, doi:10.19256/d.cadmos.10.2020.03.

9. Staines, K.; Rogers, H. Oral leukoplakia and proliferative verrucous leukoplakia: A review for dental practitioners. Br. Dent. J. 2017, 223, 655–661, doi:10.1038/sj.bdj.2017.881.

10. Varoni, E.M.; Lombardi, N.; Franchini, R.; D’Amore, F.; Noviello, V.; Cassani, B.; Moneghini, L.; Sardella, A.; Lodi, G. Oral Human Papillomavirus (HPV) and sexual behaviors in a young cohort of oral cancer survivors. Oral Dis. 2021, 27, 919–923, doi:10.1111/odi.13622.

11. Bagan, J. V.; Jimenez, Y.; Murillo, J.; Gavaldá, C.; Poveda, R.; Scully, C.; Alberola, T.M.; Torres-Puente, M.; Pérez-Alonso, M. Lack of Association Between Proliferative Verrucous Leukoplakia and Human Papillomavirus Infection. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007, 65, 46–49, doi:10.1016/j.joms.2005.12.066.

12. Palefsky, J.M.; Silverman, S.; Abdel‐Salaam, M.; Daniels, T.E.; Greenspan, J.S. Association between proliferative verrucous leukoplakia and infection with human papillomavirus type 16. J. Oral Pathol. Med. 1995, 24, 193–197, doi:10.1111/j.1600-0714.1995.tb01165.x.

13. Campisi, G.; Giovannelli, L.; Ammatuna, P.; Capra, G.; Colella, G.; Di Liberto, C.; Gandolfo, S.; Pentenero, M.; Carrozzo, M.; Serpico, R.; et al. Proliferative verrucous vs conventional leukoplakia: No significantly increased risk of HPV infection. Oral Oncol. 2004, 40, 835–840, doi:10.1016/j.oraloncology.2004.02.007.

14. Cabay, R.J.; Morton, T.H.; Epstein, J.B. Proliferative verrucous leukoplakia and its progression to oral carcinoma: A review of the literature. J. Oral Pathol. Med. 2007, 36, 255–261, doi:10.1111/j.1600-0714.2007.00506.x.

15. Iocca, O.; Sollecito, T.P.; Alawi, F.; Weinstein, G.S.; Newman, J.G.; De Virgilio, A.; Di Maio, P.; Spriano, G.; Pardiñas López, S.; Shanti, R.M. Potentially malignant disorders of the oral cavity and oral dysplasia: A systematic review and meta-analysis of malignant transformation rate by subtype. Head Neck 2020, 42, 539–555.

16. Villa, A.; Celentano, A.; Glurich, I.; Borgnakke, W.S.; Jensen, S.B.; Peterson, D.E.; Delli, K.; Ojeda, D.; Vissink, A.; Farah, C.S. World Workshop on Oral Medicine VII: Prognostic biomarkers in oral leukoplakia: A systematic review of longitudinal studies. Oral Dis. 2019, 25, 64–78.

17. Lodi, G.; Tarozzi, M.; Baruzzi, E.; Costa, D.; Franchini, R.; D’Amore, F.; Carassi, A.; Lombardi, N. Odontoiatria e cancro della bocca: dai fattori di rischio alla riabilitazione – Modulo 1: Epidemiologia e fattori di rischio. Dent. Cadmos 2021, 89, 01, doi:10.19256/d.cadmos.01.2021.14.

18. Lombardi, N.; Varoni, E.M.; Moneghini, L.; Lodi, G. Submucosal oral squamous cell carcinoma of the tongue. Oral Oncol. 2021, 115, 105121, doi:10.1016/j.oraloncology.2020.105121.

19. Capella, D.L.; Gonçalves, J.M.; Abrantes, A.A.A.; Grando, L.J.; Daniel, F.I. Proliferative verrucous leukoplakia: diagnosis, management and current advances. Braz. J. Otorhinolaryngol. 2017, 83, 585–593, doi:10.1016/j.bjorl.2016.12.005.

20. Cerero-Lapiedra, R.; Balade-Martinez, D.; Moreno-Lopez, L.; Esparza-Gomez, G.; Bagan, J. Proliferative verrucous leukoplakia: A proposal for diagnostic criteria. Med. Oral Patol. Oral y Cir. Bucal 2010, 15, e839–e845, doi:10.4317/medoral.15.e839.

21. Pentenero, M.; Meleti, M.; Vescovi, P.; Gandolfo, S. Oral proliferative verrucous leucoplakia: Are there particular features for such an ambiguous entity? A systematic review. Br. J. Dermatol. 2014, 170, 1039–1047.

22. Villa, A.; Woo, S. Bin Leukoplakia—A Diagnostic and Management Algorithm. J. Oral Maxillofac. Surg. 2017, 75, 723–734.

23. Bagan, J.; Murillo-Cortes, J.; Poveda-Roda, R.; Leopoldo-Rodado, M.; Bagan, L. Second primary tumors in proliferative verrucous leukoplakia: a series of 33 cases. Clin. Oral Investig. 2020, 24, 1963–1969, doi:10.1007/s00784-019-03059-9.

24. Abadie, W.M.; Partington, E.J.; Fowler, C.B.; Schmalbach, C.E. Optimal Management of Proliferative Verrucous Leukoplakia: A Systematic Review of the Literature. Otolaryngol. – Head Neck Surg. (United States) 2015, 153, 504–511, doi:10.1177/0194599815586779.

25. Warnakulasuriya, S.; Johnson, N.W.; Van Der Waal, I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J. Oral Pathol. Med. 2007, 36, 575–580.

26. Ghazali, N.; Bakri, M.M.; Zain, R.B. Aggressive, multifocal oral verrucous leukoplakia: proliferative verrucous leukoplakia or not? J. Oral Pathol. Med. 2003, 32, 383–392, doi:10.1034/j.1600-0714.2003.00180.x.

27. Warnakulasuriya, S. Clinical features and presentation of oral potentially malignant disorders. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2018, 125, 582–590.

28. Garcia-Pola, M.; Llorente-Pendas, S.; Gonzalez-Garcia, M.; Garcia-Martin, J. The development of proliferative verrucous leukoplakia in oral lichen planus. A preliminary study. Med. Oral Patol. Oral y Cir. Bucal 2016, 21, e328–e334, doi:10.4317/medoral.20832.

29. McParland, H.; Warnakulasuriya, S. Lichenoid morphology could be an early feature of oral proliferative verrucous leukoplakia. J. Oral Pathol. Med. 2021, 50, 229–235, doi:10.1111/jop.13129.

30. Carrard, V.C.; Brouns, E.R.E.A.; van der Waal, I. Proliferative verrucous leukoplakia; A critical appraisal of the diagnostic criteria. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal 2013, 18, e411–e413, doi:10.4317/medoral.18912.

31. Warnakulasuriya, S. Oral potentially malignant disorders: A comprehensive review on clinical aspects and management. Oral Oncol. 2020, 102, 104550, doi:10.1016/j.oraloncology.2019.104550.

32. Pentenero, M.; Carrozzo, M.; Pagano, M.; Galliano, D.; Broccoletti, R.; Scully, C.; Gandolfo, S. Oral mucosal dysplastic lesions and early squamous cell carcinomas: Underdiagnosis from incisional biopsy. Oral Dis. 2003, 9, 68–72, doi:10.1034/j.1601-0825.2003.02875.x.

33. Lee, J.J.; Hung, H.C.; Cheng, S.J.; Chiang, C.P.; Liu, B.Y.; Yu, C.H.; Jeng, J.H.; Chang, H.H.; Kok, S.H. Factors associated with underdiagnosis from incisional biopsy of oral leukoplakic lesions. Oral Surgery, Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endodontology 2007, 104, 217–225, doi:10.1016/j.tripleo.2007.02.012.

34. Lodi, G.; Franchini, R.; Warnakulasuriya, S.; Varoni, E.M.; Sardella, A.; Kerr, A.R.; Carrassi, A.; MacDonald, L.C.; Worthington, H. V.; Mauleffinch, L.F. Limited evidence for interventions to treat oral leukoplakia. Evid. Based. Dent. 2017, 18, 92–93.

35. Thomson, P.J.; McCaul, J.A.; Ridout, F.; Hutchison, I.L. To treat…or not to treat? Clinicians’ views on the management of oral potentially malignant disorders. Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 2015, 53, 1027–1031, doi:10.1016/j.bjoms.2015.08.263.