Oralna bolest presatka protiv primatelja
Cilj ovog alata za e-učenje je čitateljima prezentirati informacije o epidemiologiji, kliničkim karakteristikama, dijagnozi i liječenju oralne bolesti presatka protiv primatelja.
Bolest presatka protiv primatelja (GVHD) je imunološko stanje koje se razvija nakon alogene transplantacije krvotvornih matičnih stanica (TKMS). To je glavni uzrok ne relapsnog morbiditeta i mortaliteta u ovoj skupini bolesnika. Incidencija i prevalencija GVHD-a rastu zbog proširenja kliničkih indikacija za TKMS liječenje i produljenog preživljavanja i praćenja pacijenata. GVHD je pokazatelj uspješnosti liječenja jer zbog učinka transplantata protiv tumora (GVT) postoji manji rizik od recidiva bolesti. Stoga postoji ravnoteža između GVT i kronične GVHD za optimalne rezultate transplantacije.
Epidemiologija
GVHD se razvija u 40-60% bolesnika nakon alogene transplantacije krvotvornih matičnih stanica (TKMS). Incidencija je veća u pedijatrijskih bolesnika. Glavni je uzrok morbiditeta i smrtonosan je u otprilike 15% bolesnika. I akutni (aGVHD) i kronični GVHD (cGVHD) mogu imati oralne manifestacije. Incidencija kronične GVHD varira od 25-80%.
Oralne lezije rijetko se vide u akutnom GVHD-u, pa je incidencija stoga nepoznata. U preko 70% bolesnika s cGVHD zahvaćena je usna šupljina.
Klinička slika
GVHD je višesustavna bolest s akutnom i kroničnom fazom. Akutna GVHD može se klasificirati kao klasična (koja se javlja u prvih 100 dana nakon TKMS) i kasna, rekurentna ili perzistentna (ako se pojavi nakon tog razdoblja), koja se može vidjeti u bolesnika na ne- mijeloablativnom kondicioniranju. Isto tako, cGVHD se također može manifestirati kao klasični cGVHD (bez preklapanja, ali s nekim značajkama aGVHD) ili kao sindrom preklapanja (s obilježjima i akutnog i kroničnog GVHD-a u isto vrijeme, na primjer u pacijenata koji primaju infuzije donorskih limfocita).
» Akutni GVHD
Akutni GVHD
- Akutni GVHD prvenstveno zahvaća kožu, jetru i gastrointestinalni (GI) trakt.
- Kožne lezije često su najraniji vidljivi znak bolesti (14).
- Oralna sluznica rijetko je zahvaćena u aGVHD i lezije su nespecifične (15).
- Lezije također mogu biti vidljive na oralnoj sluznici ili usnama kao gingivitis, mukozitis, eritem ili ulceracija.
- U slučaju sindroma preklapanja, oralne lezije mogu se vidjeti kao hiperkeratotične promjene nalik lihen planusu.
» View less
» Kronični GVHD
Kronični GVHD
- Kronični GVHD može se manifestirati kao jedan od tri oblika: 1) de novo početak u bolesnika koji nije imao prethodne aGVHD lezije; 2) mirni početak nakon što se lezije aGVHD-a potpuno povuku; i 3) progresivni početak kada cGVHD odmah slijedi nakon aGVHD-a.
- Bolest može zahvatiti jedan ili više organa. Koža, oči, usna šupljina, GI trakt, jetra i pluća su među najčešće zahvaćenim mjestima.
» View less
» Usna šupljina
Usna šupljina
U usnoj šupljini, cGVHD se može klasificirati kao cGVHD oralne sluznice, bolest žlijezda slinovnica i sklerotični oblik.
- Bolest oralne sluznice manifestira se bijelim strijama, eritemom i ulkusima, najčešće zahvaćajući bukalnu sluznicu i lateralni rub jezika (Slika 1.).
- Lezije su bolne i ograničavaju unos hrane i pića. Na gingivi se lezije manifestiraju kao eritem i deskvamacija sa ili bez prisutnosti bijelih strija (Slika 2).
- Lezije gingive su također bolne i mogu ometati oralnu higijenu.
- Sklerotični oblik cGVHD-akoji zahvaća kožu lica i usnu šupljinu, može se manifestirati ograničenim otvaranjam usta, gubitkom elastičnosti usana i ograničenim pokretima jezika.
- Teška fibroza može rezultirati plitkim predvorjima i parodontalnim defektima što uvelike pogoršava oralnu funkciju. Oralna higijena i stomatološki zahvati mogu biti ozbiljno kompromitirani.
Procjena oralnog cGVHD-a važna je za kliničku praksu i klinička istraživanja.
» View less
» Dijagnoza
Dijagnoza
- Dijagnoza akutnog GVHD-a postavlja se na temelju anamneze i kliničkog pregleda sa zahvaćenošću kože, jetre i gastrointestinalnog trakta unutar prvih 100 dana nakon TKMS i ne ispunjava dagnostičke kriterije za cGVHD.
- Dijagnoza se temelji na isključenju drugih stanja i koegzistenciji aGVHD-a u drugim organima (koža, jetra, crijeva) (15). Ovi slučajevi su klasificirani kao klasični akutni GVHD.
- Neki pacijenti mogu razviti znakove aGVHD nakon 100 dana od TKMS-a bez dijagnostičkih znakova cGVHD. Ti se bolesnici klasificiraju kao perzistentni, rekurentni ili kasni aGVHD.
Bolesnici s barem jednim prepoznatljivim znakom cGVHD-a bez znakova aGVHD klasificiraju se kao klasični cGVHD. Bolesnici sa znakovima i aGVHD i cGVHD klasificiraju se kao sindrom preklapanja (23). Dijagnostička razlika između aGVHD i cGVHD prikazana je na Slici 3.
Table: Akutni i kronični GVHD
| Akutni GVHD | Kronični |
| Osip Mučnina i povraćanje Gubitak apetita Proljev Kolestatski hepatitis | Tipične lihenoidne značajke Eritem Ulceracije leukoplakija Suha usta Ograničeno otvaranje usta |
| Klasični: javlja se u roku od 100 dana | Klasična: barem jedna dijagnostička/svojstvana manifestacija, bez vremenskog ograničenja |
| Perzistentna / ponavljajuća / kasno akutna: više od 100 dana | Sindrom preklapanja: značajke akutnog i kroničnog, bez vremenskog ograničenja |
- Ako lezije oralnog cGVHD-a imaju tipičan lihenoidni izgled, dijagnoza se postavlja klinički.
- U slučajevima koji se manifestiraju kao eritem, ulceracije ili bijeli plak, uz odsutnost tipičnih bijelih strija, potrebna je biopsija za postavljanje dijagnoze i isključivanje drugih stanja.
» View less
Diferencijalna dijagnoza
Diferencijalna dijagnoza oralnog GVHD-a može uključivati virusne i gljivične infekcije (obično HSV, kandidijazu), multiformni eritem, lihen planus, lihenoidne reakcije i diskoidni lupus. Histopatološki nalazi cGVHD-a oralne sluznice uključuju lihenoidnu upalu, egzocitozu leukocita i apoptozu keratinocita. Histopatološki nalaz cGVHD žlijezda slinovnica pokazuje intralobularnu periduktalnu limfocitnu infiltraciju (često viđenu s fibrozom) i egzocitozu limfocita u intralobularne kanale i acinuse.
Liječenje
Cilj liječenja oralnog GVHD-a je ublažiti simptome kako bi se omogućila neprekidna oralna funkcija. Lokalno liječenje je isto za akutni i kronični GVHD. U slučajevima cGVHD-a sa zahvaćenošću usne šupljine, lokalna terapija je tretman izbora. Lokalna terapija može biti dodatak sustavnoj terapiji. Liječenje izbora kao sustavna terapija uključuje kortikosteroide sa ili bez primjene ciklosporina.
» Sluznični cGVHD
Sluznični cGVHD
- Prva linija liječenja lezija cGVHD oralne sluznice uključuje lokalne kortikosteroide i inhibitore kalcineurina kao što je takrolimus.
- Lokalni kortikosteroidi različite jačine mogu se primijeniti kao otopine, gelovi, kreme ili masti nekoliko puta dnevno. Intralezijske injekcije kortikosteroida (npr. triamcinolon acetonida) za lokalizirane ulceracije su korisne za uporne lezije otporne na liječenje.
- Lokalni takrolimus može se koristiti kao dodatna terapija. Takrolimus mast (dostupna kao 0,03% i 0,1%) preporučuje se za lezije koje zahvaćaju usne, dok je otopina takrolimusa bolji izbor za intraoralne lezije.
- Oralna bol može se kontrolirati lokalnim anesteticima kao što je viskozni lidokain ili sustavnim analgeticima, uključujući opioide.
- Održavanje oralne higijene je teško. Bolesnike treba savjetovati da koriste paste za zube s neutralnim pH i izbjegavaju aromu mente koja može djelovati kao iritans. Ultra mekane četkice za zube preporučuju se u slučajevima bolnih oralnih lezija.
» View less
» Sklerotični oralni cGVHD
Sklerotični oralni cGVHD
- Sklerotične promjene obično su progresivne i nepovratne.
- Bolesnike treba uputiti da svakodnevno poduzimaju fizioterapijske vježbe kako bi se poboljšala fleksibilnost perioralnog tkiva.
- Sustavno liječenje cGVHD-a može biti opravdano, a u nekim slučajevima može biti potrebno kirurško liječenje.
» View less
Komplikacije
- Bolesnici često razvijaju oralnu kandidijazu zbog suhih usta, imunosupresije i antimikrobne profilakse. Profilaktičku protugljivičnu terapiju treba dati bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima. U slučajevima kada se razvije oralna kandidijaza, potrebno ju je liječiti sustavnom protugljivičnom terapijom, obično flukonazolom.
- Moguće su i ponavljajuće infekcije HSV-om, često s atipičnim manifestacijama. Liječenje izbora su sustavni antivirusni lijekovi (aciklovir).
- Nakon TKMS, pacijenti imaju povećan rizik od drugog primarnog karcinoma. Rizik od raka usne šupljine u bolesnika s cGVHD je 6 puta veći u usporedbi s općom populacijom. Što je je prošlo više vremena od transplantacije, povećava se rizik od nastanka raka. Prosječno vrijeme za razvoj oralnog karcinoma nakon TKMS je 6-8 godina. Preporuke NIH-a sugeriraju da se pacijenti pregledavaju dvaput godišnje. U slučajevima razvoja oralnog karcinoma, vrijeme praćenja treba produžiti zbog rizika od recidiva.
Sažetak
Većina bolesnika s cGVHD ima oralne manifestacije bolesti. Liječenje je simptomatsko i usmjereno je na očuvanje funkcije i poboljšanje kvalitete života. Zbog povećanog rizika za razvoj zubnog karijesa i rizika od raka usne šupljine, preporučuje se dugotrajno praćenje i preventivni pregled oralne sluznice dva puta godišnje.
Literatura
Treister N, Schubert MS, Fall-Dickson JM. Oral chronic graft vs host disease. In: Vogelsang GB, Pavletic SZ, eds. Chronic Graft-Versus-Host Disease: Interdisciplinary Management. New York: Cambridge University; 2009:182–198.
Mays JW, Fassil H, Edwards DA, Pavletic SZ, Bassim CW. Oral chronic graftversus-host disease: current pathogenesis, therapy, and research. Oral Dis. 2013;19(4):327–346.
Jagasia M, Arora M, Flowers ME, et al. Risk factors for acute GVHD and survival after hematopoietic cell transplantation. Blood 2012;119(1):296–307.
Atkinson K, Horowitz MM, Gale RP, et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990;75(12):2459–64.
Kuten-Shorrer M, Woo SB, Treister NS. Oral graft-versus-host disease. Dent Clin North Am. 2014;58(2):351-68.
Blazar BR, Murphy WJ, Abedi M. Advances in graft-versus-host disease biology and therapy. Nat Rev Immunol 2012;12(6):443–58.
Weiden PL, Sullivan KM, Flournoy N, et al. Antileukemic effect of chronic graftversus-host disease: contribution to improved survival after allogeneic marrow transplantation. N Engl J Med 1981;304(25):1529–33.
Schubert MM, Correa ME. Oral graft-versus-host disease. Dent Clin North Am 2008;52(1):79–109 viii-ix.
Treister NS, Cook EF Jr, Antin J, et al. Clinical evaluation of oral chronic graftversus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14(1):110–5.
Treister N, Duncan C, Cutler C, et al. How we treat oral chronic graft-versus-host disease. Blood 2012;120(17):3407–18.
Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus host disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(3):389–401.e1.
Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graftversus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11(12):945–56.
Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graft-versus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2003;102(2):756–62.
Elad S, Aljitawi O, Zadik Y. Oral graft-versus-host disease: a pictorial review and a guide for dental practitioners. Int Dent J. 2020 Jun 28. doi: 10.1111/idj.12584.
Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995;15(6):825–8.
Dignan FL, Clark A, Amrolia P, et al. Diagnosis and management of acute graftversus-host disease. Br J Haematol 2012;158(1):30–45.
Shulman HM, Sale GE, Lerner KG, et al. Chronic cutaneous graft-versus-host disease in man. Am J Pathol 1978;91(3):545–70.
Lee SJ, Vogelsang G, Flowers ME. Chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9(4):215–33.
Imanguli MM, Alevizos I, Brown R, et al. Oral graft-versus-host disease. Oral Dis 2008;14(5):396–412.
Meier JK, Wolff D, Pavletic S, et al. Oral chronic graft-versus-host disease: report from the International Consensus Conference on Clinical Practice in cGVHD. Clin Oral Investig 2011;15(2):127–39.
Pavletic SZ, Martin P, Lee SJ, et al. Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. Response Criteria Working Group report. Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow. Transplantation 2006;12(3):252–66.
Lee SJ, Wolff D, Kitko C, et al. Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease. national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: IV. The 2014 Response Criteria Working Group Report. Biol Blood Marrow Transpl 2015;21(6):984–99.
Margaix-Muñoz M, Bagán JV, Jiménez Y, Sarrión MG, Poveda-Roda R. Graft-versus-host disease affecting oral cavity. A review. J Clin Exp Dent. 2015;7(1):e138-45.
Shulman HM, Kleiner D, Lee SJ, et al. Histopathologic diagnosis of chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: II. Pathology working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12(1):31–47.
Fall-Dickson JM, Cordes S, Berger AM. Oral complications. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 11th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2019:2094–2108.
Jaglowski SM, Blazar BR. How ibrutinib, a B-cell malignancy drug, became an FDA-approved second-line therapy for steroid-resistant chronic GVHD. Blood Adv. 2018;2(15):2012–2019.
Fall-Dickson JM, Pavletic SZ, Mays JW, Schubert MM. Oral Complications of Chronic Graft-Versus-Host Disease. J Natl Cancer Inst Monogr. 2019;2019(53): lgz007.
Treister N, Li S, Lerman MA, et al. Narrow-band UVB phototherapy for management of oral chronic graft-versus-host disease. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2015;31(2):75–82.
Elad S, Jensen SB, Raber-Durlacher JE, et al. Clinical approach in the management of oral chronic graft-versus-host disease (cGVHD) in a series of specialized medical centers. Support Care Cancer 2015;23(6):1615–22.
Carpenter PA, Kitko CL, Elad S, et al. National institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transpl 2015;21(7):1167–87.
Elad S, Zadik Y, Zeevi I, et al. Oral cancer in patients after hematopoietic stem-cell transplantation: long-term follow-up suggests an increased risk for recurrence. Transplantation 2010;90(11):1243–4.
