Leucoplachia proliferativa verrucosa

• La prevalenza complessiva della leucoplachia orale è stimata tra l’1,5% e il 2,6%. La LVP è meno comune della leucoplachia standard e i dati sulla sua prevalenza non sono disponibili.
• L’eziologia della LVP rimane sconosciuta. 
• La leucoplachia verrucosa proliferativa è più comune nelle donne anziane senza una predilezione razziale e non è associato con i tradizionali fattori di rischio per leucoplachia orale e carcinoma squamocellulare orale (OSCC), come per esempio tabacco e consumo di alcol. 
• Circa i due terzi dei casi di LVP sono nei non fumatori e nei pazienti che non segnalano l’abuso di alcol.
• La prevalenza riferita di HPV in LVP varia da 0-88% basata sui risultati di studi con piccoli campioni di pazienti. 
• Uno studio sulla prevalenza dell’HPV in 58 pazienti non ha mostrato differenze significative tra i pazienti affetti da LVP e quelli con leucoplachia orale convenzionale (24% contro 25%) 

• Al primo esame istopatologico, la maggior parte delle lesioni LVP (52,5%) mostrano ipercheratosi senza displasia o iperplasia verrucosa. 
• Tuttavia, la LVP è associata ad una più alta incidenza di cancro orale (carcinoma verrucoso o carcinoma a cellule squamose) fra tutti i OPMD. 
• Circa il 61% dei pazienti con LVP sviluppa un cancro orale in un periodo medio di 7,4 anni, anche se una recente revisione sistematica stima che la trasformazione maligna si verifica nel 49,5% (CI 26,7%-72,4%) dei casi di PVL (Spriano et al., 2020). 
• L’incidenza annua è stimata al 10,0%. 
• In letteratura, sono stati riportati casi di carcinomi primari multipli in pazienti affetti da LVP.
• La LVP è associata ad una mortalità complessiva del 40%.

Clinicamente, la LVP può coinvolgere una singola grande area della mucosa orale, ma più frequentemente, è multifocale: colpisce la gengiva, la mucosa buccale e la lingua in siti contigui e non contigui della cavità orale. Le sedi orali più frequentemente coinvolte da LVP sono la gengiva (62,7%), la mucosa buccale (59,8%) e la lingua (49,1%). Le figure 1-4 illustrano la LVP che colpisce più siti all’interno della cavità orale.

La multifocalità e il decorso clinico progressivo sono le caratteristiche primarie che caratterizzano la LVP. Le lesioni orali nella LVP sono spesso associate a cambiamenti nel quadro clinico e istopatologico. La tabella 1 riporta le caratteristiche cliniche della LVP descritte nella recente relazione sugli OPMD messa a punto dal Centro di collaborazione dell’OMS per il cancro orale.

Presentazione clinica della leucoplachia verrucosa proliferativa

Macchie multiple, spesse, bianche in più di due diverse sedi orali che si localizzano spesso sulla gengiva, creste alveolari e il palato.

La maggior parte della lesione presenta un aspetto verrucoso

Le lesioni si espandono e si uniscono durante lo sviluppo

Ricorrenza in un’area precedentemente trattata

Tabella 1: Presentazione clinica della LVP secondo il Centro di collaborazione dell’OMS per il cancro orale 2020 [4].

La LVP origina solitamente come leucoplachia omogenea senza displasia all’esame istologico e evolve progressivamente in lesioni verrucose in un’area singola o multipla della mucosa orale. All’inizio, la LVP si manifesta come una o più leucoplachie che interessano progressivamente siti multipli con la graduale espansione di una lesione singola o di più lesioni vicine [3,4]. Nelle fasi iniziali, la LVP può presentarsi come una lesione multifocale priva del tipico aspetto verrucoso. Inoltre, la lesione iniziale può essere bianca e piana, talvolta presentando un aspetto lichenoide, rendendo difficile la distinzione tra essa e il lichene planus orale (OLP) [3,4,28,29]. In tali casi, la LVP può essere erroneamente trattato come OLP per lunghi periodi con il conseguente rischio di perdere o ritardare la diagnosi di un potenziale OSCC. 

La LVP è caratterizzato anche da eritema evidente (19% nello studio di Villa et al) con un tasso di trasformazione maligna (MTR) del 100% rispetto a quelle lesioni senza una componente eritematosa (MTR 62,5%).

• Le caratteristiche istopatologiche di LVP non sono patognomoniche e non sono specifiche: vanno dall’ipercheratosi nelle fasi iniziali, all’iperplasia verrucosa e a diversi gradi di displasia.
• Inoltre, i casi di LVP caratterizzati clinicamente da una componente infiammatoria o da un aspetto lichenoide possono mostrare all’esame istopatologico una banda linfocitaria “lichenoide” ed essere erroneamente diagnosticate come lichen planus orale. 
• Per questo motivo, la diagnosi definitiva della leucoplachia verrucosa proliferativa viene effettuata sulla base di una combinazione di risultati clinici e istopatologici. 
• Ogni lesione bianca che diventa verrucosa ed esofitica, con diffusione nel tempo e recidiva dopo il trattamento, deve essere considerata come LVP. 

Dalla prima definizione nel 1985, altri autori hanno proposto criteri diagnostici alternativi. Nel 2010, Cerero-Lapiedra et al hanno proposto cinque criteri principali e quattro criteri minori e combinazioni specifiche di essi per stabilire una diagnosi precoce di LVP (Tab.2). 

Criteri principali	Criteri minori
Leucoplachia orale che colpisce più di due diverse sedi orali (più frequentemente gengiva, palato e cresta alveolare)	Le lesioni hanno un’estensione che supera i 3 cm (sommando tutte le aree interessate)
Aspetto clinico verrucoso	Genere femminile
Le lesioni mostrano progressione ed estensione clinica	Non fumatore (indipendentemente dal sesso)
Ricorrenza in un’area precedentemente trattata	Evoluzione della malattia più lunga di 5 anni
Quadro istopatologico di ipercheratosi epiteliale orale o iperplasia verrucosa, carcinoma verrucoso o carcinoma a cellule squamose.	.

La diagnosi di LVP può essere fatta quando sussistono:
tre criteri principali (di cui uno istopatologico)
o due principali (di cui uno istopatologico) e due criteri minori

Tabella 2: Criteri diagnostici LVP secondo Cicero-Lapiedra et al. (Modificato da [3,20]).

Carrard et al ha proposto di semplificare i criteri diagnostici della LVP omettendo la distinzione tra criteri principali e criteri minori e ha suggerito che dovrebbero essere soddisfatti almeno quattro criteri (tabella 3).

Criteri diagnostici per LVP modificati: tutti e quattro i criteri devono essere soddisfatti.

Leucoplachia che mostra la presenza di aree verrucose o simil-verrucose che coinvolgono più di due siti orali. Si riconoscono i seguenti siti orali: dorso della lingua (unilaterale o bilaterale), bordo della lingua, mucosa delle guance, mucosa alveolare o gengiva superiore della mascella, mucosa alveolare o gengiva inferiore, palato duro e molle, pavimento della bocca, labbro superiore e labbro inferiore.

Sommando tutti i siti coinvolti, la dimensione minima dovrebbe essere di almeno tre centimetri.

Un periodo ben documentato di evoluzione della malattia di almeno cinque anni, caratterizzato dalla diffusione e dall’espansione delle lesioni e dal verificarsi di una o più recidive in un’area precedentemente trattata.

La disponibilità di almeno una biopsia al fine di escludere la presenza di un carcinoma verrucoso o carcinoma a cellule squamose

Tabella 3: Criteri diagnostici semplificati per LVP.

• In presenza di una lesione sospetta di LVP o di leucoplachia non omogenea, è importante scegliere le parti più rappresentative quando si effettua una biopsia per evitare una sotto-stima diagnostica.
• L’esame istopatologico può presentare diagnosi variabili all’interno della stessa lesione. Per questo motivo, le biopsie multiple di mappatura sono spesso raccomandate. N ella leucoplachia verrucosa proliferativa sono indicate biopsie multiple e periodiche per rilevare diversi gradi di displasia o per escludere OSCC. 
• È stato riportato che circa il 10% -17% dei casi di OSCC può non essere diagnosticato eseguendo una singola biopsia nelle LVP e leucoplachie non omogeneo.

• La gestione e il trattamento delle LVP sono particolarmente impegnativi. Nell’ultimo decennio, sono stati proposti diversi approcci per ridurre l’alta incidenza di cancro orale tra i pazienti affetti da LVP. 
• Ad oggi, nessuno dei trattamenti (chirurgia, ablazione laser, retinoidi, terapia fotodinamica e chemioterapia) ha dimostrato di essere efficace nel ridurre lo sviluppo del cancro orale in questi pazienti.

• Nonostante la mancanza di studi clinici sull’efficacia, il trattamento chirurgico è l’intervento più frequentemente adottato nella gestione delle LVP.
• Quando la leucoplachia verrucosa proliferativa è caratterizzata da piccole lesioni e se l’area è confinata, l’escissione può essere tentata, ma il paziente deve essere consapevole che il follow-up sarà necessario a causa dell’elevato rischio di cancro orale e del rischio di recidiva della lesione (71%). 
• La maggior parte dei casi di LVP presentono lesioni di grandi dimensioni che coinvolgono aree multifocali non contigue. 
• Una recente revisione sistematica ha riportato che il tasso complessivo di recidiva della LVP è di circa l’85% per tutte le modalità di trattamento, senza alcuna riduzione dell’incidenza di cancro. 
• Per tutti questi motivi, l’escissione chirurgica della leucoplachia verrucosa proliferativa può essere considerata un’opzione di trattamento aggressiva, poco funzionale e necessaria.

• Molti clinici scelgono un approccio “wait and see”, basato su biopsie multiple periodiche e visite clinici regolari. 
• L’obiettivo di questo approccio è quello di identificare l’insorgenza molto precoce del carcinoma orale, offrendo così il migliore risultato terapeutico e una buona prognosi. 

In conclusione, considerando l’elevata incidenza di cancro nei pazienti affetti da LVP, è obbligatorio effettuare biopsie multiple e un rigoroso follow-up clinico (ogni 3-6 mesi a seconda delle caratteristiche cliniche). La tempistica della trasformazione maligna è imprevedibile, quindi è necessario un follow-up per tutta la vita.

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