Leucoplasia Verrucosa Proliferativa

• Estima-se que a prevalência geral de LO varie entre 1,5% e 2,6%. A LVP é menos comum que a leucoplasia padrão e os dados sobre a sua prevalência não estão disponíveis.
• A etiologia da LVP permanece desconhecida.
• A LVP é mais comum em mulheres idosas, independentemente da raça, e não está associada aos fatores de risco tradicionais da LO nem do Carcinoma de Células Escamosas Oral (CCEO), ou seja, o consumo de tabaco e álcool.
• Aproximadamente dois terços dos casos de LVP ocorrem em pacientes que nunca fumaram e que não relataram consumo excessivo de álcool.
• A prevalência de HPV relatada na LVP varia entre 0 a 88% com base nos resultados de estudos com pequenos números de pacientes.
• Um estudo que investigou a prevalência de HPV em 58 pacientes não mostrou diferenças significativas entre pacientes com patologia de LVP e aqueles com LO convencional (24% contra 25%)

• No primeiro exame histopatológico, a maioria das lesões de LVP (52,5%) mostra hiperqueratose sem displasia ou hiperplasia verrucosa.
• Não obstante, a LVP está associada a uma maior incidência de cancro oral entre as OPMDs, seja carcinoma verrucoso ou carcinoma de células escamosas.
• Aproximadamente 61% dos pacientes com LVP desenvolvem cancro oral num período médio de 7,4 anos, embora tenha sido estimado através de uma revisão sistemática que a transformação maligna ocorre em 49,5% (IC 26,7%-72,4%) dos casos de LVP (Spriano et al., 2020) .
• A taxa anual de transformação maligna é estimada em 10%.
• Como evidenciado por séries de casos recentes, múltiplos carcinomas primários de locais gengivais têm sido relatados na literatura sobre pacientes com LVP.
• A taxa de mortalidade associada à LVP é de cerca de 40%.

Clinicamente, a LVP pode envolver uma única grande área da mucosa oral, embora seja frequentemente multifocal, afetando a gengiva, a mucosa oral e a língua em locais contíguos e não contíguos da cavidade oral. Os locais mais afetados pela LVP são a gengiva (62,7%), a mucosa oral (59,8%) e a língua (49,1%). As Figuras 1-4 ilustram vários locais da cavidade oral com LVP.

As principais características da LVP são a multifocalidade e a evolução clínica progressiva. As lesões orais na LVP estão frequentemente associadas a alterações contínuas no quadro clínico e histopatológico. A Tabela 1 identifica as características clínicas da LVP, conforme descrito no mais recente relatório sobre OPMDs preparado pelo Collaborating Centre for Oral Cancer da OMS.

Manifestações Clínicas da LVP

Múltiplas manchas brancas espessas em mais de dois locais distintos, frequentemente encontradas na gengiva, rebordos alveolares e palato.

A maioria das lesões apresenta um padrão verrucoso.

As lesões espalham-se e coalescem durante o desenvolvimento.

Recorrência numa área previamente tratada

Tabela 1: Manifestação clínica da LVP, de acordo com o Collaborating Centre for Oral Cancer (2020) da OMS [4].

Geralmente, a LVP tem início como leucoplasia homogénea sem presença de displasia no exame histológico e evolui progressivamente para lesões verrucosas numa área única ou múltipla da mucosa oral. Na sua fase inicial, a LVP manifesta-se como uma ou mais leucoplasias que progressivamente afetam vários locais com disseminação gradual de uma única lesão ou coalescência de múltiplas lesões [3,4], podendo apresentar-se como uma lesão multifocal sem a aparência verrucosa típica. Além disso, a lesão inicial pode ser branca e plana, por vezes apresentando aspeto liquenoide, dificultando a distinção entre a LVP e o líquen plano oral (LPO) [3,4,28,29]. Nesses casos, a LVP pode ser erroneamente tratada como LPO por longos períodos com o risco subsequente de não confirmar ou atrasar o diagnóstico de um possível carcinoma de células escamosas oral.

A LVP também foi caracterizada por eritema proeminente (19% na série de Villa et al) com uma taxa de transformação maligna (MTR) de 100% quando comparada com as lesões sem componente eritematoso (MTR 62,5%).

• As características histopatológicas da LVP não são patognomónicas e são inespecíficas, podendo adquirir o aspeto de hiperqueratose nos estágios iniciais, hiperplasia verrucosa e diferentes graus de displasia.
• Além disso, os casos clinicamente caracterizados por um componente inflamatório ou aparência liquenoide podem apresentar uma banda linfocítica “liquenoide” e ser erradamente diagnosticados como LPO.
• Assim, o diagnóstico definitivo da LVP é feito com base nos resultados clínicos e na caracterização histopatológica.
• Toda a lesão branca que se torne verrucosa e exofítica, com disseminação ao longo do tempo e recorrência após o tratamento, deve ser considerada LVP.

Desde a primeira definição em 1985, outros autores propuseram critérios diagnósticos alternativos. Em 2010, Cerero-Lapiedra et al propuseram cinco critérios major e quatro minor, com as suas combinações específicas, para estabelecer um diagnóstico precoce de LVP (Tabela 2).

Critérios Major	Critérios Minor
Leucoplasia oral afetando mais de dois locais distintos (frequentemente gengiva, palato e rebordo alveolar)	As lesões cobrem uma extensão de mucosa que excede 3 cm (na soma de todas as áreas afetadas)
Aparência clínica verrucosa	Género feminino
As lesões mostram progressão clínica e metastização	Não-fumador (independentemente do género)
Recorrência numa área previamente tratada	Evolução da doença superior a 5 anos
Quadro histopatológico de hiperqueratose epitelial oral ou hiperplasia verrucosa, carcinoma verrucoso ou carcinoma de células escamosas.

O diagnóstico de LVP pode ser estabelecido quando:
três dos critérios major (incluindo o critério histopatológico)
ou dois critérios major (incluindo o critério histopatológico) e dois minor

Tabela 2: Critérios de diagnóstico de LVP de acordo com Cicero-Lapiedra et al. (Modificado por [3,20]).

Carrard et al propuseram simplificar os critérios de diagnóstico da LVP, omitindo a distinção entre critérios major e minor, sugerindo quatro critérios que devem ser observados (Tabela 3).

Critérios de diagnóstico modificados: todos os quatro devem ser confirmados.

Leucoplasia apresentado áreas verrucosas, envolvendo mais de duas sub-regiões orais. São reconhecidas as seguintes sub-regiões: dorso da língua (unilateral ou bilateral), bordo da língua, mucosa jugal, mucosa alveolar ou gengiva superior, mucosa alveolar ou gengiva inferior, palatos duro e mole, pavimento da boca (mucosa por baixo da língua), lábio superior e lábio inferior.

Somando todos os locais envolvidos, o tamanho mínimo da amostra deve ser de, pelo menos, três centímetros.

Um período de evolução de doença bem documentado de pelo menos cinco anos, sendo caracterizado por disseminação e aumento e ocorrência de uma ou mais reincidências numa área previamente tratada.

Deve ser realizada pelo menos uma biópsia para descartar a presença de carcinoma verrucoso ou carcinoma de células escamosas.

Tabela 3: Critérios de diagnóstico de LVP simplificados.

• Ao obter uma biópsia de uma lesão suspeita de LVP, bem como de LO não-homogénea, é importante escolher as partes mais representativas para evitar o subdiagnóstico.
• O exame histopatológico pode levar a um diagnóstico variável dentro de uma mesma lesão. Por esse motivo, várias biópsias de mapeamento são frequentemente recomendadas. Biópsias de mapeamento múltiplas e periódicas são recomendadas em casos de LVP para detetar diferentes graus de displasia ou para excluir CCEO.
• Foi relatado em casos de LVP e LO não-homogénea que podem não ser diagnosticados aproximadamente 10% a 17% dos casos de CCEO com a realização de apenas uma única biópsia.

• O tratamento e a prevenção da LVP são particularmente desafiantes. Na última década, foram propostas diferentes abordagens para reduzir a alta incidência de cancro oral em pacientes com LVP.
• Até ao momento, nenhum dos tratamentos (cirurgia, exérese com laser, retinoides, terapia fotodinâmica e quimioterapia) se mostrou eficaz na redução do risco de desenvolvimento do cancro oral nesses pacientes.

• Apesar da falta de evidências sobre a eficácia, o tratamento cirúrgico é a intervenção mais frequente no tratamento da LVP.
• Quando a LVP é caracterizada por pequenas lesões, e se a área for discreta, pode ser tentada a exérese. Contudo, o paciente deve estar ciente de que será necessário acompanhamento contínuo devido ao alto risco de cancro oral e de recidiva da lesão (71%).
• A maioria dos casos de LVP demonstra grandes lesões e envolve áreas multifocais não contíguas.
• Uma revisão sistemática recente evidencia que a taxa geral de recidiva de LVP em todas as modalidades de tratamento é de aproximadamente 85%, sem qualquer redução na incidência de cancro.
• Por todas essas razões, a excisão cirúrgica de LVP extensa pode ser considerada uma opção de tratamento agressivo, impraticável e desnecessário.

• Muitos médicos escolhem uma abordagem de “esperar e ver”, sempre acompanhadas de múltiplas biópsias periódicas e examinação clínica regular.
• O objetivo desta abordagem é identificar o início muito precoce do cancro oral, proporcionando o melhor resultado e prognóstico do tratamento.

Em conclusão, e considerando a alta incidência de cancro em pacientes com LVP, múltiplas biópsias e o acompanhamento clínico rigoroso são obrigatórios (a cada 3-6 meses, dependendo das características clínicas). O momento da transformação maligna é imprevisível, portanto, o acompanhamento contínuo é imprescindível.

1. Hansen, L.S.; Olson, J.A.; Silverman, S. Proliferative verrucous leukoplakia. A long-term study of thirty patients. Oral Surgery, Oral Med. Oral Pathol. 1985, 60, 285–298, doi:10.1016/0030-4220(85)90313-5.

2. Aguirre-Urizar, J.M. Proliferative multifocal leukoplakia better name that proliferative verrucous leukoplakia. World J. Surg. Oncol. 2011, 9, 122, doi:10.1186/1477-7819-9-122.

3. Villa, A.; Menon, R.S.; Kerr, A.R.; De Abreu Alves, F.; Guollo, A.; Ojeda, D.; Woo, S.B. Proliferative leukoplakia: Proposed new clinical diagnostic criteria. Oral Dis. 2018, 24, 749–760, doi:10.1111/odi.12830.

4. Warnakulasuriya, S.; Kujan, O.; Aguirre‐Urizar, J.M.; Bagan, J. V.; González‐Moles, M.Á.; Kerr, A.R.; Lodi, G.; Mello, F.W.; Monteiro, L.; Ogden, G.R.; et al. Oral potentially malignant disorders: A consensus report from an international seminar on nomenclature and classification, convened by the WHO Collaborating Centre for Oral Cancer. Oral Dis. 2020, odi.13704, doi:10.1111/odi.13704.

5. Villa, A.; Sonis, S. Oral leukoplakia remains a challenging condition. Oral Dis. 2018, 24, 179–183, doi:10.1111/odi.12781.

6. van der Waal, I. Oral leukoplakia; a proposal for simplification and consistency of the clinical classification and terminology. Med. Oral Patol. Oral y Cir. Bucal 2019, 24, e799–e803, doi:10.4317/medoral.23372.

7. Petti, S. Pooled estimate of world leukoplakia prevalence: A systematic review. Oral Oncol. 2003, 39, 770–780, doi:10.1016/S1368-8375(03)00102-7.

8. Lombardi, N.; D’amore, F.; Elli, C.; Pispero, A.; Moneghini, L.; Franchini, R. Gingival lesion in proliferative verrucous leukoplakia. Dent. Cadmos 2020, 88, 647–648, doi:10.19256/d.cadmos.10.2020.03.

9. Staines, K.; Rogers, H. Oral leukoplakia and proliferative verrucous leukoplakia: A review for dental practitioners. Br. Dent. J. 2017, 223, 655–661, doi:10.1038/sj.bdj.2017.881.

10. Varoni, E.M.; Lombardi, N.; Franchini, R.; D’Amore, F.; Noviello, V.; Cassani, B.; Moneghini, L.; Sardella, A.; Lodi, G. Oral Human Papillomavirus (HPV) and sexual behaviors in a young cohort of oral cancer survivors. Oral Dis. 2021, 27, 919–923, doi:10.1111/odi.13622.

11. Bagan, J. V.; Jimenez, Y.; Murillo, J.; Gavaldá, C.; Poveda, R.; Scully, C.; Alberola, T.M.; Torres-Puente, M.; Pérez-Alonso, M. Lack of Association Between Proliferative Verrucous Leukoplakia and Human Papillomavirus Infection. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007, 65, 46–49, doi:10.1016/j.joms.2005.12.066.

12. Palefsky, J.M.; Silverman, S.; Abdel‐Salaam, M.; Daniels, T.E.; Greenspan, J.S. Association between proliferative verrucous leukoplakia and infection with human papillomavirus type 16. J. Oral Pathol. Med. 1995, 24, 193–197, doi:10.1111/j.1600-0714.1995.tb01165.x.

13. Campisi, G.; Giovannelli, L.; Ammatuna, P.; Capra, G.; Colella, G.; Di Liberto, C.; Gandolfo, S.; Pentenero, M.; Carrozzo, M.; Serpico, R.; et al. Proliferative verrucous vs conventional leukoplakia: No significantly increased risk of HPV infection. Oral Oncol. 2004, 40, 835–840, doi:10.1016/j.oraloncology.2004.02.007.

14. Cabay, R.J.; Morton, T.H.; Epstein, J.B. Proliferative verrucous leukoplakia and its progression to oral carcinoma: A review of the literature. J. Oral Pathol. Med. 2007, 36, 255–261, doi:10.1111/j.1600-0714.2007.00506.x.

15. Iocca, O.; Sollecito, T.P.; Alawi, F.; Weinstein, G.S.; Newman, J.G.; De Virgilio, A.; Di Maio, P.; Spriano, G.; Pardiñas López, S.; Shanti, R.M. Potentially malignant disorders of the oral cavity and oral dysplasia: A systematic review and meta-analysis of malignant transformation rate by subtype. Head Neck 2020, 42, 539–555.

16. Villa, A.; Celentano, A.; Glurich, I.; Borgnakke, W.S.; Jensen, S.B.; Peterson, D.E.; Delli, K.; Ojeda, D.; Vissink, A.; Farah, C.S. World Workshop on Oral Medicine VII: Prognostic biomarkers in oral leukoplakia: A systematic review of longitudinal studies. Oral Dis. 2019, 25, 64–78.

17. Lodi, G.; Tarozzi, M.; Baruzzi, E.; Costa, D.; Franchini, R.; D’Amore, F.; Carassi, A.; Lombardi, N. Odontoiatria e cancro della bocca: dai fattori di rischio alla riabilitazione – Modulo 1: Epidemiologia e fattori di rischio. Dent. Cadmos 2021, 89, 01, doi:10.19256/d.cadmos.01.2021.14.

18. Lombardi, N.; Varoni, E.M.; Moneghini, L.; Lodi, G. Submucosal oral squamous cell carcinoma of the tongue. Oral Oncol. 2021, 115, 105121, doi:10.1016/j.oraloncology.2020.105121.

19. Capella, D.L.; Gonçalves, J.M.; Abrantes, A.A.A.; Grando, L.J.; Daniel, F.I. Proliferative verrucous leukoplakia: diagnosis, management and current advances. Braz. J. Otorhinolaryngol. 2017, 83, 585–593, doi:10.1016/j.bjorl.2016.12.005.

20. Cerero-Lapiedra, R.; Balade-Martinez, D.; Moreno-Lopez, L.; Esparza-Gomez, G.; Bagan, J. Proliferative verrucous leukoplakia: A proposal for diagnostic criteria. Med. Oral Patol. Oral y Cir. Bucal 2010, 15, e839–e845, doi:10.4317/medoral.15.e839.

21. Pentenero, M.; Meleti, M.; Vescovi, P.; Gandolfo, S. Oral proliferative verrucous leucoplakia: Are there particular features for such an ambiguous entity? A systematic review. Br. J. Dermatol. 2014, 170, 1039–1047.

22. Villa, A.; Woo, S. Bin Leukoplakia—A Diagnostic and Management Algorithm. J. Oral Maxillofac. Surg. 2017, 75, 723–734.

23. Bagan, J.; Murillo-Cortes, J.; Poveda-Roda, R.; Leopoldo-Rodado, M.; Bagan, L. Second primary tumors in proliferative verrucous leukoplakia: a series of 33 cases. Clin. Oral Investig. 2020, 24, 1963–1969, doi:10.1007/s00784-019-03059-9.

24. Abadie, W.M.; Partington, E.J.; Fowler, C.B.; Schmalbach, C.E. Optimal Management of Proliferative Verrucous Leukoplakia: A Systematic Review of the Literature. Otolaryngol. – Head Neck Surg. (United States) 2015, 153, 504–511, doi:10.1177/0194599815586779.

25. Warnakulasuriya, S.; Johnson, N.W.; Van Der Waal, I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J. Oral Pathol. Med. 2007, 36, 575–580.

26. Ghazali, N.; Bakri, M.M.; Zain, R.B. Aggressive, multifocal oral verrucous leukoplakia: proliferative verrucous leukoplakia or not? J. Oral Pathol. Med. 2003, 32, 383–392, doi:10.1034/j.1600-0714.2003.00180.x.

27. Warnakulasuriya, S. Clinical features and presentation of oral potentially malignant disorders. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2018, 125, 582–590.

28. Garcia-Pola, M.; Llorente-Pendas, S.; Gonzalez-Garcia, M.; Garcia-Martin, J. The development of proliferative verrucous leukoplakia in oral lichen planus. A preliminary study. Med. Oral Patol. Oral y Cir. Bucal 2016, 21, e328–e334, doi:10.4317/medoral.20832.

29. McParland, H.; Warnakulasuriya, S. Lichenoid morphology could be an early feature of oral proliferative verrucous leukoplakia. J. Oral Pathol. Med. 2021, 50, 229–235, doi:10.1111/jop.13129.

30. Carrard, V.C.; Brouns, E.R.E.A.; van der Waal, I. Proliferative verrucous leukoplakia; A critical appraisal of the diagnostic criteria. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal 2013, 18, e411–e413, doi:10.4317/medoral.18912.

31. Warnakulasuriya, S. Oral potentially malignant disorders: A comprehensive review on clinical aspects and management. Oral Oncol. 2020, 102, 104550, doi:10.1016/j.oraloncology.2019.104550.

32. Pentenero, M.; Carrozzo, M.; Pagano, M.; Galliano, D.; Broccoletti, R.; Scully, C.; Gandolfo, S. Oral mucosal dysplastic lesions and early squamous cell carcinomas: Underdiagnosis from incisional biopsy. Oral Dis. 2003, 9, 68–72, doi:10.1034/j.1601-0825.2003.02875.x.

33. Lee, J.J.; Hung, H.C.; Cheng, S.J.; Chiang, C.P.; Liu, B.Y.; Yu, C.H.; Jeng, J.H.; Chang, H.H.; Kok, S.H. Factors associated with underdiagnosis from incisional biopsy of oral leukoplakic lesions. Oral Surgery, Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endodontology 2007, 104, 217–225, doi:10.1016/j.tripleo.2007.02.012.

34. Lodi, G.; Franchini, R.; Warnakulasuriya, S.; Varoni, E.M.; Sardella, A.; Kerr, A.R.; Carrassi, A.; MacDonald, L.C.; Worthington, H. V.; Mauleffinch, L.F. Limited evidence for interventions to treat oral leukoplakia. Evid. Based. Dent. 2017, 18, 92–93.

35. Thomson, P.J.; McCaul, J.A.; Ridout, F.; Hutchison, I.L. To treat…or not to treat? Clinicians’ views on the management of oral potentially malignant disorders. Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 2015, 53, 1027–1031, doi:10.1016/j.bjoms.2015.08.263.