Graft-versus-host disease orale
L’obiettivo di questo strumento di e-learning è di presentare ai lettori informazioni sull’epidemiologia, le caratteristiche cliniche, la diagnosi e la gestione della graft-versus-host disease orale.
La graft-versus-host disease (GVHD) è una condizione immunologica che si sviluppa dopo un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). È una delle principali cause di morbilità e mortalità senza recidiva in questo gruppo di pazienti. L’incidenza e la prevalenza della GVHD sono in aumento a causa dell’estensione delle indicazioni cliniche del HSCT e del prolungamento della sopravvivenza e del follow-up dei pazienti. La GVHD è un indicatore del successo del trattamento perché, grazie all’effetto graft-versus-tumor (GVT), il rischio di recidiva maligna è minore. Pertanto, esiste un equilibrio tra GVT e GVHD cronica per ottenere risultati ottimali dal trapianto.
Epidemiologia
La GVHD si sviluppa nel 40-60% dei pazienti dopo un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). L’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici. È una delle principali cause di morbilità ed è fatale in circa il 15% dei pazienti. Sia la GVHD acuta (aGVHD) sia quella cronica (cGVHD) possono presentare manifestazioni orali. L’incidenza della GVHD cronica varia dal 25 all’80%.
Le lesioni orali sono raramente osservate nella GVHD acuta e l’incidenza è pertanto sconosciuta. In oltre il 70% dei pazienti con GVHD cronica, viene interessata la cavità orale.
Presentazione clinica
La GVHD è una malattia multisistemica con acuti e cronici. La GVHD acuta può essere classificata come classica (che si verifica nei primi 100 giorni dopo il HSCT) e tardiva, ricorrente o persistente (se si verifica dopo questo periodo), che può essere osservata nei pazienti sottoposti a condizionamento non mieloablativo. Allo stesso modo, la GVHD cronica può manifestarsi come classica (senza sovrapposizione, ma con alcune caratteristiche della GVHD acuta) o come sindrome da sovrapposizione (con distinzioni simultanee di GVHD acuta e cronica, ad esempio nei pazienti che ricevono infusioni di linfociti da donatore).
GVHD acuta
GVHD acuta
- La GVHD acuta colpisce principalmente la pelle, il fegato e il tratto gastrointestinale (GI).
- Le lesioni cutanee sono spesso il primo segno visibile della malattia (14).
- La mucosa orale è raramente coinvolta nella GVHD acuta e le lesioni sono aspecifiche (15).
- Le lesioni possono essere visibili anche sulla mucosa orale o sulle labbra, come gengivite, mucosite, eritema o ulcerazione.
- Nel caso della sindrome da sovrapposizione, le lesioni orali possono essere osservate come alterazioni ipercheratosiche simili al lichen planus.
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GVHD cronica
GVHD cronica
- La GVHD cronica può manifestarsi secondo tre modelli: 1) insorgenza de novo in un paziente che non presentava precedenti lesioni da GVHD acuta; 2) insorgenza quiescente dopo la completa risoluzione delle lesioni da GVHD acuta; 3) insorgenza progressiva quando la GVHD cronica segue immediatamente la GVHD acuta.
- La malattia può colpire uno o più organi. La pelle, gli occhi, la cavità orale, il tratto gastrointestinale (GI), il fegato e i polmoni sono tra i siti preferibilmente coinvolti.
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Cavità orale
Cavità orale
Nella cavità orale, la GVHD cronica può essere classificata come GVHD cronica della mucosa orale, patologia delle ghiandole salivari e patologia sclerotica.
- La malattia a carico della mucosa orale si presenta con striature bianche, eritema e ulcere, che colpiscono più frequentemente la mucosa buccale e i margini della lingua (Figura 1).
- Le lesioni sono dolorose e limitano l’assunzione di cibi e bevande. Nella gengiva, le lesioni si manifestano come eritema e desquamazione, con o senza la presenza di striature bianche (Figura 2).
- Le lesioni gengivali sono anche dolorose e possono impedire l’igiene orale.
- La forma sclerotica della GVHD cronica, che colpisce la pelle del viso e la cavità orale, può manifestarsi con una limitazione dell’apertura della bocca, una perdita di elasticità delle labbra e movimenti limitati della lingua.
- Una fibrosi grave può provocare vestiboli poco profondi e difetti parodontali che limitano notevolmente le funzioni orali. L’igiene orale e le procedure odontoiatriche possono essere severamente compromesse.
La valutazione della GVHD cronica orale è importante per la pratica clinica e la ricerca clinica.
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Diagnosi
Diagnosi
- La diagnosi di GVHD acuta viene stabilita in base all’anamnesi e all’esame clinico con coinvolgimento della cute, del fegato e del tratto gastrointestinale entro i primi 100 giorni dal HSCT e senza soddisfare i criteri diagnostici per la GVHD cronica.
- La diagnosi si basa sull’esclusione di altre condizioni e sulla coesistenza di GVHD acuta in diversi organi (cute, fegato, intestino) (15). Questi pazienti sono classificati come GVHD acuta classica.
- Alcuni pazienti possono sviluppare segni di GVHD acuta oltre i 100 giorni dal HSCT senza segni diagnostici di GVHD cronica. Questi pazienti sono classificati come GVHD acuta persistente, ricorrente o tardiva.
I pazienti con almeno un segno distintivo di GVHD cronica senza segni di GVHD acuta sono classificati come GVHD cronica classica. I pazienti con segni di GVHD acuta e GVHD cronica sono classificati come sindrome da sovrapposizione (23). La distinzione diagnostica tra GVHD acuta e GVHD cronica è presentata nella figura 3.
Tabella: GVHD acuta e cronica
| GVHD acuta | Cronica |
| Rash Nausea e Vomito Perdita di appetito Diarrea Epatite colestatica | Caratteristiche lichenoidi tipiche Eritema Ulcerazione Leucoplachia Bocca secca Apertura limitata della bocca |
| Classica: si verifica entro 100 giorni | Classica: almeno una manifestazione diagnostica / distintiva, senza restrizioni temporali |
| Persistente / Ricorrente / Acuta tardiva: oltre 100 giorni | Sindrome da sovrapposizione: caratteristiche di acuta e cronica, nessuna restrizione temporale |
- Se le lesioni della GVHD cronica orale hanno una tipica presentazione lichenoide, la diagnosi viene stabilita clinicamente.
- Nei casi che si presentano come eritema, ulcerazione o placca bianca, con assenza delle tipiche striature bianche, è necessaria una biopsia per stabilire la diagnosi ed escludere altre condizioni.
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Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale della GVHD cronica orale può includere infezioni virali e fungine (solitamente HSV, candidosi), eritema multiforme, lichen planus, reazioni lichenoidi e lupus discoide. I reperti istopatologici della GVHD cronica della mucosa orale comprendono l’infiammazione dell’interfaccia lichenoide, l’esocitosi dei leucociti e l’apoptosi dei cheratinociti. I reperti istopatologici della GVHD cronica delle ghiandole salivari dimostrano l’infiltrazione linfocitaria intralobulare periduttale (spesso riscontrata con fibrosi) e l’esocitosi dei linfociti nei dotti intralobulari e negli acini.
Gestione
L’obiettivo del trattamento della GVHD orale è quello di alleviare i sintomi per consentire una funzione orale ininterrotta. Il trattamento topico è lo stesso per la GVHD acuta e cronica. Nei casi di GVHD cronica con coinvolgimento del cavo orale, la terapia topica è il trattamento di scelta. La terapia topica può essere un’aggiunta alla terapia sistemica. Il trattamento di scelta come terapia sistemica comprende i corticosteroidi con o senza l’uso di ciclosporina.
GVHD cronica delle mucose
GVHD cronica delle mucose
- Il trattamento di prima linea delle lesioni da GVHD cronica della mucosa orale comprende corticosteroidi topici e inibitori della calcineurina come il tacrolimus.
- I corticosteroidi topici di diversa potenza possono essere applicati sotto forma di soluzioni, gel, creme o unguenti più volte al giorno. Le iniezioni intralesionali di corticosteroidi (per esempio, triamcinolone acetonide) per le ulcerazioni localizzate sono utili per le lesioni persistenti resistenti al trattamento.
- Il tacrolimus topico può essere utilizzato come terapia aggiuntiva. L’unguento di tacrolimus (disponibile allo 0,03% e allo 0,1%) è consigliato per le lesioni che coinvolgono le labbra, mentre la soluzione di tacrolimus è una scelta migliore per il coinvolgimento intraorale.
- Il dolore orale può essere controllato con anestetici topici, come la lidocaina viscosa, o con analgesici sistemici, compresi gli oppioidi.
- Il mantenimento dell’igiene orale è difficile. Ai pazienti deve essere consigliato di utilizzare dentifrici a pH neutro e di evitare l’aroma di menta, che può agire come irritante. In caso di lesioni orali dolorose, si raccomanda l’uso di spazzolini ultra morbidi.
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GVHD cronica orale sclerotica
GVHD cronica orale sclerotica
- Le alterazioni sclerotiche tendono a essere progressive e non reversibili.
- I pazienti devono essere istruiti a svolgere quotidianamente esercizi di fisioterapia per migliorare la flessibilità dei tessuti periorali.
- Può essere giustificato un trattamento sistemico della GVHD cronica e, in alcuni casi, può essere necessario un trattamento chirurgico.
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Complicazioni
- I pazienti sviluppano spesso candidosi orale a causa della secchezza della bocca, dell’immunosoppressione e della profilassi antimicrobica. La terapia antimicotica profilattica deve essere somministrata ai pazienti con fattori predisponenti. Nei casi in cui si sviluppa una candidosi orale, questa deve essere trattata con una terapia antimicotica sistemica, di solito con fluconazolo.
- Sono possibili anche infezioni ricorrenti da HSV, spesso con presentazioni atipiche. Gli antivirali sistemici (aciclovir) sono il trattamento di scelta.
- Dopo il HSCT, i pazienti presentano un rischio maggiore di un secondo tumore primario. Il rischio di cancro orale nei pazienti con GVHD cronica è 6 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Più tempo passa dal trapianto, più aumenta il rischio di insorgenza del cancro. Il tempo medio per lo sviluppo di un cancro orale dopo un HSCT è di 6-8 anni. Le raccomandazioni del NIH suggeriscono di sottoporre i pazienti a screening due volte l’anno. In caso di sviluppo di un cancro orale, il tempo di follow-up deve essere prolungato a causa del rischio di recidiva.
Riepilogo
La maggior parte dei pazienti con GVHD cronica presenta manifestazioni orali della malattia. Il trattamento è sintomatico e mira a preservare la funzione e a migliorare la qualità della vita. A causa dell’aumento del rischio di carie dentale e del rischio di cancro orale, si raccomanda un follow-up a lungo termine e uno screening della mucosa orale due volte all’anno.
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