Condizioni genetiche

Tra le molte sindromi genetiche descritte, i pazienti con anemia di Fanconi, discheratosi congenita, xeroderma pigmentosum, sindrome di Li Fraumeni, sindrome di Blooms, telangiectasia di atassia e la sindrome di Cowden hanno mostrato una maggiore suscettibilità al cancro orale a causa dell’ instabilità genetica. 

L’anemia di Fanconi ha la più forte evidenza di predisposizione al cancro. La discheratosi congenita (DKC) (chiamata anche sindrome di Zinsser-Cole-Engman) è una rara condizione ereditaria con predisposizione alla leucoplachia orale della lingua che potrebbe trasformarsi in cancro nella prima infanzia.

In questo capitolo descriviamo la suscettibilità al cancro orale ed ai disordini potenzialmente maligni orali (OPMDs) in due sindromi: l’anemia di Fanconi e la discheratosi congenita. OPMDs associati a queste due sindromi sono graft versus host disease cronica (cGVHD) (recentemente aggiunto alla classificazione OPMD nel 2020), lichen planus orale e leucoplachia orale. 

L'anemia di Fanconi

  • L’anemia di Fanconi (FA) è un disturbo multisistemico caratterizzato da uno spettro di anomalie congenite, insufficienza progressiva del midollo osseo e pancitopenia, elevata suscettibilità alla leucemia mieloide acuta (LAM) e tumori solidi. 
  • La FA si verifica in tutto il mondo e colpisce 1 su 100.000 nascite negli Stati Uniti; in particolare, è più comune nei soggetti di razza africana (circa 1 su 22.000) e in Israele (stimata a 1 su 45.000). La popolazione zingara spagnola riporta la più alta prevalenza.
  • FA è una sindrome eterogena caratterizzata da insufficienza del midollo osseo (BMF) e anomalie congenite che possono influenzare tutti gli organi sistemici. 
  • I pazienti con FA possono soffrire di una varietà di malformazioni. Le anomalie congenite comprendono malformazioni scheletriche (bassa statura, microcefalia o pollice ipoplastico), anomalie degli organi (reni, occhi, orecchie, cuore e genitali), pigmentazione cutanea anormale, come macchie caffè-latte (Tabella 1).  
  • Finora, sono stati implicati 23 geni nella FA che è causata da mutazioni della linea germinale in uno dei geni della FA multipli (da FANCA a FANCV). Le mutazioni in FANCA sono le più comuni, presenti nel 60-65% dei casi segnalati. Tutte le mutazioni nei geni della FA sono ereditate in modo autosomico recessivo, ad eccezione di FANCB e RAD51 che sono ereditate rispettivamente in modo X-linked e in modo autosomico dominante. 
  • Le proteine della FA interagiscono in un percorso cellulare comune e partecipano a vari aspetti della riparazione del DNA, in particolare la riparazione dei legami crociati del DNA, la stabilizzazione genomica e la regolazione delle proteine a valle. I difetti in una di queste proteine provocano instabilità genomica, meccanismi difettosi nella riparazione del DNA e un rischio aumentato di cancro. 
  • I pazienti FA con disfunzione ematopoietica di solito richiedono un trapianto di midollo osseo (BMT) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), che rappresenta l’opzione di trattamento preferenziale. 
  • Una delle complicanze più comuni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è lo sviluppo della graft versus host disease cronica (cGVHD) che è anche un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro, in particolare per il carcinoma squamoso orale. cGVHD è attualmente riconosciuta come un disordine orale potenzialmente maligno (OPMD). 
  • Data la vasta gamma di anomalie cliniche, i pazienti con FA richiedono una valutazione completa al momento della diagnosi. 
  • FA può essere indistinguibile da altre sindromi genetiche, causando dubbi nella diagnosi. L’espressività variabile della FA rende difficile la diagnosi precoce in alcuni casi. 
  • Una descrizione clinica dettagliata delle alterazioni più riscontrate frequentemente nei diversi organi è data da Moreno et al (2021). 
  • La diagnosi di laboratorio è comprovata dalla positività nella prova di rottura del cromosoma sopra l’esposizione agli agenti di reticolazione del DNA.
  • Altri metodi diagnostici utilizzati includono il western blotting, l’MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification analysis) e il sequenziamento di nuova generazione (NGS). 
  • Una volta confermata la diagnosi, è necessaria una sorveglianza per tutta la vita dei pazienti con FA per garantire la diagnosi precoce del cancro.  La consulenza genetica è essenziale. 

CARATTERISTICHE CLINICHE DELL’ANEMIA FANCONI
(adattato da Nalepa e Clapp 2018)

  • Malformazioni cranio-facciali
  • Ritardo nello sviluppo
  • Bassa statura
  • Oligodonzia, piccoli denti
  • Sanguinamento orale
  • Infiammazione gengivale
  • Associazione con VACTERL
  • Pollice o radio anormali
  • Osteoporosi
  • BMF progressiva
  • Difetti cardiaci
  • Malformazioni genito-urinarie e gastrointestinali
  • Ectopia o displasia renale
  • Disfunzioni endocrine
  • Ridotta fertilità
  • Circa un quarto dei pazienti affetti da FA che sviluppano tumori solidi ricevono la diagnosi per l’anemia di Fanconi solo dopo la scoperta del loro cancro. 
  • Di conseguenza, l’anemia di Fanconi dovrebbe essere presa in considerazione nei casi precoci di malignità. L’insorgenza precoce del cancro orale come descritto in diversi casi (citati di seguito) può servire come indicatore per la diagnosi di FA nei pazienti giovani che sviluppano HNSCC in assenza di fattori di rischio.
  • FA può portare a insufficienza del midollo osseo e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può indurre l’insorgenza della forma cronica di GVHD. 
  • L’incidenza stimata è da 200 volte a 800 volte più alta nei pazienti con FA che nella popolazione generale. Recentemente, vi è stato un rinnovato interesse tra i ricercatori sullo sviluppo di OSC in FA.
  • In una revisione dei casi riportati di FA, l’età media dei 12 pazienti che hanno sviluppato carcinomi orali a seguito di un trapianto di midollo osseo era 21 anni rispetto ai 28 anni di età per i pazienti che non avevano ricevuto un trapianto di midollo osseo (P
  • Masserot et al., (2008) hanno descritto 13 pazienti con anemia di Fanconi (8 dei quali con un cancro localizzato nella cavità orale) dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) (nella più ampia serie di carcinomi a cellule squamose del distretto testa-collo finora raccolta). Il verificarsi di un carcinoma a cellule squamose della lingua in una persona giovane che non fuma dovrebbe indurre a considerare la FA come una condizione medica predisponente e dovrebbe portare alla realizzazione del test di screening per l’analisi della rottura cromosomica.

Discheratosi Congenita

La discheratosi congenita (DC) è una rara genodermatosi ereditaria multisistemica che comporta una ridotta funzione delle telomerasi compromettendo così la stabilità cromosomica. Conosciuta anche come sindrome di Zinsser-Cole-Engman, è stata descritta per la prima volta nel 1906. I telomeri formano le estremità dei cromosomi e la telomerasi è un enzima responsabile della sintesi dei telomeri. Una riduzione o un’alterata funzione delle telomerasi porta a una riduzione del materiale genetico e alla conseguente attivazione delle “vie di risposta al danno al DNA” con conseguente morte cellulare.  

L’insufficienza del midollo osseo si verifica perché il midollo osseo dipende dalla funzione dei telomeri a causa dell’elevato turnover cellulare. Inoltre, la DC si manifesta comunemente anche con segni mucocutanei, fibrosi polmonare e/o epatica.

  • La discheratosi congenita è una delle poche sindromi ereditarie da insufficienza midollare, con modelli di ereditarietà che includono X-linked, autosomica dominante e autosomica recessiva. 
  • Il difetto genetico specifico DKC1 associato alla DC X-linked, che caratterizza la forma più grave di DC, porta all’assenza di discherina funzionante, compromettendo gravemente la funzione delle telomerasi. 
  • Sono state identificate numerose mutazioni genetiche che danno luogo a diverse manifestazioni cliniche, tra cui RTEL1 e TINF2, che si presentano rispettivamente con ipoplasia cerebellare e disturbi retinici come caratteristiche principali. 
  • Le mutazioni recessive in NOP10, CTC1, NHP2, PARN e WRAP53 sono più rare e portano a presentazioni cliniche diverse. 

Epidemiologia

  • La discheratosi congenita è rara, si presenta tipicamente tra i 5 e i 12 anni e ha una predominanza maschile. 
  • È stata riportata un’incidenza stimata di 1 su 1000000 persone. 

Presentazione clinica

  • La presentazione della DC è tipicamente precoce, a differenza delle forme acquisite di anemia aplastica e sono la conseguenza di mutazioni genetiche. 
  • Nel 1906 Zinsser ha descritto per la prima volta la triade caratteristica della DC, che comprende quanto segue:
  • Atrofia reticolare e iperpigmentazione cutanea 
  • Distrofia ungueale (Figura 1)
  • Leucoplachia orale 
  • Nei pazienti affetti da DC a causa dell’instabilità cromosomica, vi è un rischio maggiore di sviluppare tumori che interessano vari sistemi corporei. 
  • È stato riportato che i bambini affetti da DC hanno un rischio 100 volte maggiore di sviluppare la leucemia mieloide acuta (AML). 
  • Esiste anche un rischio maggiore di sviluppare carcinomi a cellule squamose della testa e del collo, della cervice e della regione anogenitale. 
  • Sono stati riportati anche tumori della pelle, del tratto aerodigestivo e del pancreas e la maggior parte di tutti i tumori si manifesta nella terza decade di età. 

Manifestazioni orali

  • Nei pazienti con DC sono state segnalate diverse alterazioni intraorali, tra cui la leucoplachia orale, che è la caratteristica più comune riscontrata fino all’80% dei pazienti. 
  • Le sedi più comunemente coinvolte sono la lingua, la mucosa buccale, il palato e le gengive. 
  • Possono presentarsi anche alterazioni dei tessuti molli, tra cui eritema, in particolare della mucosa buccale e della lingua, pigmentazione marrone e depapillazione della lingua. 
  • Inoltre, è stata segnalata una sensazione alterata descritta come bruciore della lingua. 

Implicazioni odontoiatriche:

  • L’infiammazione gengivale e la malattia parodontale sono frequentemente riscontrate nei pazienti con DC a causa di una combinazione di distruzione precoce dei tessuti parodontali come risultato di anomalie nelle strutture di derivazione ectodermica e di una scarsa risposta a queste ultime dovuta alla neutropenia. 
  • La carie dentale è frequentemente riscontrata nei pazienti con DC: uno studio su 73 pazienti ha riportato “carie estese” in 13 pazienti e questi risultati sono stati confermati altrove.
  • Altre anomalie dentali riscontrate nei pazienti con DC includono ipodonzia, radici corte e smussate, smalto assottigliato, taurodontismo, diminuzione del rapporto corona/radice, ipocalcificazione e recessione gengivale. 

Trasformazione maligna:

  • È stato documentato che il tasso di trasformazione maligna delle leucoplachie orali varia tra lo 0,13 e il 34%, a seconda di molteplici fattori di rischio come l’età, il sesso, l’omogeneità e le dimensioni della lesione. 
  • Nella DC, il tasso di progressione di tali lesioni verso il cancro è di circa il 30% tra 10-30 anni. 
  • Inoltre, nella DC, a causa dell’accorciamento precoce dei telomeri, è stato riportato che i tumori si manifestano prematuramente in pazienti di soli 5 anni. Pertanto, è essenziale una stretta sorveglianza che spesso richiede delle biopsie. 

Diagnosi differenziale

L’anemia aplastica può essere classificata in due grandi categorie: acquisita ed ereditaria. Le cause acquisite includono l’idiopatica, che è la causa più comune, quella indotta da farmaci, quella virale, la gravidanza e le malattie del tessuto connettivo. Le cause ereditarie comprendono l’anemia di Fanconi, la sindrome di Shwachman-Diamond e la sindrome GATA2. Tuttavia, l’anemia di Fanconi rimane la diagnosi differenziale più comune. 

Le diagnosi differenziali delle lesioni bianche orali coinvolgono processi infettivi come la candidosi e cause non infettive, tra cui il lichen planus orale, le lesioni lichenoidi, il nevo bianco spongioso, la cheratosi frizionale e la graft-versus-host disease GVHD. 

Diagnosi

  • I criteri diagnostici per la DC delineati da Dokal nel 2011 stabiliscono che devono essere presenti almeno 2 delle 4 caratteristiche principali (insufficienza midollare, pigmentazione cutanea anormale, distrofia ungueale e leucoplachia) insieme ad un minimo di almeno altre due caratteristiche somatiche identificate. Queste caratteristiche sono riportate nella tabella 1.
  • La diagnosi di DC può essere confermata con l’esecuzione di esami del sangue, tra cui l’emocromo completo (FBC) e la conta dei reticolociti, per stabilire se è presente una pancitopenia. 
  • Una biopsia del midollo osseo può rivelare un midollo ipocellulare. 
  • Ulteriori indagini comprendono test specialistici come il sequenziamento genetico, la misurazione della lunghezza dei telomeri mediante citometria a flusso, l’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) e la tomografia computerizzata (CT) per determinare l’eventuale coinvolgimento polmonare e/o epatico. 
  • In caso di anamnesi familiare positiva, è disponibile la diagnosi genetica prenatale mediante prelievo dei villi coriali o la diagnosi genetica preimpianto.

Gestione

  • E’ necessario un approccio multidisciplinare (MDT) nella cura dei pazienti con diagnosi di DC e gli operatori sanitari coinvolti saranno governati dai sistemi corporei interessati.
  • Gli ematologi avranno un ruolo centrale, poiché l’insufficienza del midollo osseo è una causa primaria di morbilità e mortalità precoce. 
  • La leucoplachia orale, in particolare nei pazienti con DC, ha il potenziale di trasformarsi in cancro orale e pertanto è necessaria un’attenta sorveglianza. 
  • Un approccio olistico nella prevenzione e nella gestione delle patologie odontoiatriche, attraverso consigli e interventi preventivi ottimizzati, è essenziale per migliorare la qualità di vita dei pazienti con DC. 

Gestione non chirurgica

Gestione non chirurgica

La gestione non chirurgica della leucoplachia orale con la soluzione topica di tretinoina 0,1% ha portato a un parziale miglioramento in due fratelli di 10 e 15 anni. Agenti chemioterapici come la bleomicina e la ciclofosfamide sono stati segnalati come efficaci, ma risultati simili non si sono dimostrati coerenti nel miglioramento della leucoplachia orale. Un altro studio ha riportato l’efficacia dell’etretinato, un derivato della vitamina A, per la leucoplachia orale in DC.

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Gestione chirurgica

Gestione chirurgica

I chirurghi orali e maxillo-facciali possono decidere di intervenire chirurgicamente se viene rilevata un’atipia o un carcinoma a cellule squamose. Le resezioni dei tessuti molli e duri del cavo orale spesso richiedono la ricostruzione con protesi, e quindi richiedono una pianificazione dettagliata con un protesista per ottenere un risultato funzionale ed estetico soddisfacente. 

Caratteristiche cliniche/anomalie
Caratteristiche principali/comuni
Pigmentazione cutanea anomala
Distrofia ungueale 
Insufficienza del midollo osseo
Leucoplachia

Altre caratteristiche somatiche riconosciute
Epifora  
Difficoltà di apprendimento/ritardo nello sviluppo
Disturbi polmonari
Bassa statura
Carie/perdite dentali estese
Stenosi esofagea
Perdita precoce dei capelli/ingrigimento/ciglia rade
Iperidrosi  
Malignità
Ritardo di crescita intrauterino
Disturbi epatici/ulcera peptica/enteropatia
Atassia/ipoplasia cerebellare 
Ipogonadismo/testicoli non discesi
Microcefalia
Stenosi uretrale/fimosi
Osteoporosi/necrosi asettica/scoliosi
Sordità

Tabella 1: caratteristiche cliniche utilizzate nei criteri diagnostici della DC descritti da Dokal (1). 

Mostra unghie distrofiche che interessano le dita delle mani e dei piedi.
Figura 1: unghie distrofiche che interessano le dita delle mani e dei piedi.

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