Leucoplasia Oral

Epidemiologia:

• Normalmente diagnosticada em pacientes de meia-idade e idosos.
• Maior incidência em indivíduos do sexo masculino.
• A LO é seis vezes mais comum em fumadores do que em não-fumadores.
• A sua prevalência varia significativamente em função da área geográfica devido a diferentes fatores de risco, como o hábito de mascar bétele no Sudoeste Asiático.

Fatores de Risco:

• A LO está associada a vários fatores de risco, semelhantes aos observados no cancro oral, como os hábitos tabágicos (cigarros normais ou cigarros sem fumo), consumo excessivo de álcool, mascar bétele (sobretudo em países do Sudoeste Asiático) e, especialmente em lesões que envolvem o lábio e à exposição à luz ultravioleta (UV).
• O consumo de álcool é um fator de risco independente. Foi estabelecido que esses fatores podem ter um papel etiológico no desenvolvimento de LO em mais de 75% dos indivíduos afetados.

• A LO pode surgir em qualquer parte da cavidade oral e apresentar-se como lesão única podendo, no entanto, ser multifocal. Contudo, nas populações industrializadas ocidentais, os locais mais afetados são o bordo lateral da língua e o pavimento da boca.
• Em populações asiáticas, devido ao consumo frequente de bétele, as mucosas oral e labial são frequentemente afetadas.

• Clinicamente, a leucoplasia tem um leque de possíveis manifestações variáveis na aparência (branco, vermelho e branco e vermelho misto, placa granular, atrófica) textura (lisa, ondulada, granular, verrucosa, macia, firme ou dura), tamanho e forma.

• A extensão clínica da leucoplasia oral pode variar em tamanho, desde uma lesão relativamente pequena e bem circunscrita até uma lesão extensa, envolvendo uma grande área da mucosa oral.

A leucoplasia pode ser subclassificada clinicamente em dois tipos: homogénea e não-homogénea. Figuras 1 e 2.

Esta distinção é puramente clínica, baseada em manifestações distintas como superfície, cor e textura: leucoplasia homogénea e leucoplasia não-homogénea (Tabela 2).

Leucoplasia Oral
Leucoplasia homogénea	Leucoplasia não-homogénea
Placa/mancha branca plana e fina uniforme com margens bem definidas, superfície lisa associada a fissuras rasas. Não pode ser removido através de raspagem.	Pontilhada: Coloração branca e vermelha, simultânea Nodular: pequenos crescimentos polipoides e excrescências arredondadas Verrucosa ou exofítica : superfície de aparência enrugada. Não pode ser removida através de raspagem.

Tabela 2: Classificação da leucoplasia oral com base nas distintas manifestações clínicas.

Leucoplasia Homogénea:

• Caracterizada por uma placa/mancha branca, plana e fina, uniforme, com margens bem definidas e superfície lisa que pode estar associada a fissuras rasas da queratina superficial. Ilustrado em detalhe na Figura 3

Leucoplasia Não-homogénea:

• Caracterizada por textura irregular, que pode incluir ulceração superficial e margens mal definidas. A leucoplasia não-homogénea pode estar associada a diferentes manifestações clínicas utilizadas na sua descrição: Ilustrado em detalhe nas Figuras 4 e 5.

• Pontilhada: coloração branca e vermelha simultaneamente, sendo predominante a coloração branca (também definida como eritroleucoplasia)
• Nodular: pequenos crescimentos polipoides, excrescências arredondadas, vermelhas ou brancas
• Verrucosa ou exofítica: superfície de aparência enrugada ou corrugada

• As formas de leucoplasia são geralmente assintomáticas e são normalmente identificadas durante o exame de rotina.
• A leucoplasia homogénea é geralmente assintomática.
• Os sintomas são raros e, se existentes, estão geralmente associados às formas não-homogéneas, que poderão apresentar ulceração superficial.
• Os sintomas relatados com mais frequência são o desconforto, a sensação de formigueiro e sensibilidade ao toque aquando do consumo de bebidas quentes ou alimentos condimentados.

Carcinoma de Células Escamosas Oral:

• O Carcinoma de Células Escamosas é a forma de neoplasia mais comum que afeta a cavidade oral. 
• Este tipo de cancro geralmente afeta homens com mais de 60 anos; no entanto, recentemente a prevalência aumentou naqueles com menos de 40 anos.
• Pode apresentar-se como uma úlcera que não cicatriza, massa crescente com superfície irregular e lesões vermelhas ou brancas do epitélio oral.

Leucoplasia:

• As leucoplasias são classificadas como alterações orais potencialmente malignas que predispõem os indivíduos afetados a um risco aumentado de desenvolvimento de Carcinoma de Células Escamosas Oral.
• A LO apresenta percentagens variáveis de progressão para Carcinoma de Células Escamosas, com taxas entre os 0% a 36,4%. A taxa anual de transformação varia de 0,3% a 6,9%, conforme relatado por uma revisão recente de estudos observacionais.
• Os fatores de risco estatisticamente relevantes na evolução para cancro em indivíduos diagnosticados com LO estão enumerados na tabela 4.
• A Figura 6 ilustra leucoplasia do pavimento da boca (mucosa por baixo da língua), considerada um local de alto risco devido à acumulação de carcinógenos.

Leucoplasia oral – Fator de risco de transformação maligna

Aspeto não-homogéneo

Género feminino

Leucoplasia de longa duração

Leucoplasia idiopática (não causada por tabagismo/ingestão de álcool/mascar)

Localização: lateral da língua e/ou pavimento da boca (mucosa por baixo da língua)

Tamanho > 200 mm2

Presença de displasia epitelial

Presença de Candida albicans (candidose hiperplástica crónica ou leucoplasia por candida) [35]

Tabela 3. Fatores de risco de transformação maligna na leucoplasia oral

Transformação da Leucoplasia em Carcinoma de Células Escamosas:

• Leucoplasias com características clínicas, histológicas ou moleculares diferentes podem apresentar riscos distintos de se transformarem em Carcinoma de Células Escamosas da Cavidade Oral.
• As leucoplasias não-homogéneas apresentam um risco maior de desenvolvimento para carcinoma de células escamosas quando comparadas a leucoplasias homogéneas – existe um risco de aproximadamente 7 vezes maior de transformação maligna nos casos de leucoplasia não homogénea, enquanto que nos casos de leucoplasia homogénea o risco da transformação maligna é 5 vezes maior, quando o tamanho da lesão é superior a 200mm² 
• Nas populações ocidentais, as mulheres idosas com leucoplasia idiopática de longa data, sem fatores de risco, paradoxalmente, têm um risco aumentado de progressão para cancro oral – provavelmente devido a fatores de risco endógenos e não ambientais.
• A vermelhidão numa lesão de LO (não-homogénea) indica uma potencial colonização por Candida e um risco aumentado de ocorrência de displasia e/ou malignidade.

• O grau de displasia é aceite como um forte indicador de futura transformação maligna da LO, e continua a ser a melhor ajuda para avaliar o risco de evolução para cancro oral.
• A leucoplasia não-homogénea exibe, frequentemente, displasia grave ou Carcinoma de Células Escamosas Oral superficialmente invasivo no momento da biópsia inicial.
• O risco de evolução para cancro está intimamente relacionado com o tipo de lesão e com o grau de displasia.

É obrigatório um exame intraoral sistemático, com palpação dos nódulos linfáticos cervicais [5]. Conforme descrito acima, o termo leucoplasia é um diagnóstico clínico após exclusão de outras lesões brancas ou brancas/vermelhas clinicamente reconhecíveis. Os seguintes critérios devem ser considerados ao fazer um diagnóstico clínico de leucoplasia oral:

• Mancha/placa branca que não pode ser removida
• A leucoplasia homogénea geralmente apresenta bordas bem demarcadas
• A leucoplasia não-homogénea apresenta frequentemente componentes vermelhos ou nodulares e bordas mais difusas
• Não existe qualquer evidência de irritação traumática crónica relacionada
• Não é reversível com a eliminação das causas traumáticas aparentes
• Não desaparece ao retarir o tecido
• Exclusão de outras lesões de cor branca/vermelha

Carrard e van der Waal propuseram recentemente uma lista de parâmetros que podem ser relevantes no estabelecimento de um diagnóstico clínico de leucoplasia oral. Identificam-se alguns na tabela (Tab. 4)

Característica	Papel e relevância durante o diagnóstico clínico da leucoplasia oral
Idade	A LO raramente ocorre nas primeiras duas décadas de vida.
Historial médico	Relevante para o diagnóstico de várias doenças semelhantes à leucoplasia, como manifestações orais de genodermatose, sífilis e infeção por HIV.
Hábitos tabágicos de qualquer tipo	Mais comum em fumadores
Sintomatologia	A maioria das LO são assintomáticas, mas pode ocorrer dor ou prurido.
Início da doença	A LO tem um desenvolvimento lento, no decorrer de vários meses ou anos
Desenvolvimento da doença	Apresenta um percurso clínico estável
Morfologia
Tamanho	O tamanho não é relevante no diagnóstico clínico de LO.
Cor	A cor pode variar entre um branco homogéneo e uma apresentação branco/vermelha.
Textura	A textura pode variar de lisa, enrugada a verrucosa. A ulceração pode ser indicativa de malignidade.
Endurecimento	A palpação é uma ferramenta de diagnóstico muito importante, sendo que o endurecimento pode ser um indicador de natureza potencialmente maligna.

Tabela 4: Listagem de algumas características, modificadas de Carrard e van der Waal, que podem ser úteis no diagnóstico clínico e na avaliação da leucoplasia

• O procedimento gold standard para confirmar o diagnóstico clínico de leucoplasia oral é realizar uma biópsia incisional representativa da lesão da mancha branca e enviar o tecido para análise histopatológica.
• A realização de uma biópsia é obrigatória para confirmar ou descartar o diagnóstico de LO. A biópsia e a análise histopatológica subsequente permitem excluir outras patalogias que podem apresentar-se como uma placa branca, como a colonização de Candida no epitélio.
• A biópsia é necessária para excluir o diagnóstico de Carcinoma de Células Escamosas Oral (CCEO) e para avaliar a presença e o grau de displasia epitelial.
• Os resultados da análise histopatológica associados à leucoplasia oral podem variar desde simples hiperplasia epitelial com hiperparaqueratose ou hiper(orto)queratose, presença ou ausência de displasia epitelial e o seu grau.

Embora tenha já sido proposta uma classificação binária para a displasia oral (baixo e alto grau), o sistema de três graus (leve, moderado ou grave) é ainda amplamente utilizado na prática clínica em todo o mundo.

Durante o exame clínico de uma lesão de cor branca, é importante avaliar possíveis causas traumáticas locais e, se identificada, a mancha branca deve ser designada como queratose friccional. A queratose friccional não é considerada uma Alteração Oral Potencialmente Maligna e a remoção da fonte de atrito suspeita deverá eliminar a lesão.

Na tabela seguinte encontra-se uma lista detalhada das lesões e alterações de cor branca mais relevantes que devem ser excluídos antes de estabelecer um diagnóstico clínico de leucoplasia oral (Tabela 5).

Diagnóstico diferencial com LO	Descrição
Nevus branco esponjoso	Detetado no início da vida e por vezes com histórico familiar. Localização bilateral, normalmente extensiva na boca, sendo que a mucosa genital também pode ser afetada.
Linha alba	De diagnóstico clínico, é quase sempre bilateral e ocorre ao longo da linha de oclusão.
Leucoedema	Diagnóstico clínico com aspeto de véu, bilateral na mucosa oral, e desaparece esticando os tecidos. Predileção entre alguns grupos raciais: pessoas de pele escura, no período da meia-idade.
Grânulos de Fordyce	Manchas/pápulas de 1-2 mm de diâmetro, distintamente demarcadas do normal revestimento da mucosa. Apresentam-se como protuberâncias, de forma circular, de cor amarelada/branca.
Morsicatio buccarum	Condição caracterizada por irritação crónica ou lesão da mucosa oral, comissuras ou bochechas, causada por mastigação ou mordida habitual e repetitiva. Observam-se flocos irregulares amarelo-esbranquiçados com linhas irregulares, frequentemente bilaterais.
Queratose friccional*	Historial clínico positivo de fricção ou outro trauma mecânico. Normalmente é revertida após remoção do fator etiológico.
Lesões queratóticas	Incluem: queratose dos fumadores “reversos”, queratose do rebordo alveolar (ARK), queratose friccional, queratose associada à sanguinaria, queratose da bolsa de tabaco e queratose de origem desconhecida (KUS). A queratose do fumador “reverso” e a queratose da bolsa de tabaco têm potencial maligno.
Lesão química	Historial de exposição prolongada a um agente químico (por exemplo, aspirina) ou a um agente cáustico (por exemplo, hipoclorito de sódio). A lesão provoca dor, mas é de resolução geralmente rápida
Estomatite nicotínica (palato do fumador)	Palato branco-acinzentado com manchas vermelhas relacionadas com a inflamação de glândulas salivares menores. Normalmente, existe diagnóstico clínico associado ao histórico de tabagismo.
Estomatite urémica	Placas brancas, bem demarcadas, aderentes de exsudato fibrinoso com algumas células epiteliais descamadas. O diagnóstico está associado à história positiva para doença renal.
Quilite actínica	O lábio inferior é a área mais afetada, com lesão branca. A manifestação clínica típica pode variar e podem ocorrer alterações semelhantes à leucoplasia.
Líquen Plano Oral (LPO)	Nas suas apresentações típicas, podem ver-se pápulas brancas juntas a linhas que formam uma aparência reticular na superfície de uma mucosa com inflamação. Apresentação bilateral regular. O LPO pode ainda apresentar-se como gengivite descamativa. Podem verificar-se vários subtipos clínicos de líquen plano: Reticular: linhas brancas tipo renda Linear, anelar, papular: várias apresentações como linhas, anéis ou pontos brancos Em Placa: placas brancas com margens estriadas Atrófica e ulcerativa: vermelha e visivelmente ulcerada Bulhosa: o LPO vesicular em placa pode ser difícil de diagnosticar da leucoplasia oral. O LPO está incluído no grupo de alterações orais potencialmente malignas [1]
Lesão liquenoide por contacto direto	Causada pelo contato direto prolongado da mucosa oral com amálgama ou outro tipo de restauração. A lesão deve desaparecer em um período escolhido arbitrariamente de 2 a 3 meses após a remoção da restauração.
Candidíase pseudomembranosa aguda	Infeção geralmente generalizada da mucosa oral e, às vezes, da orofaringe. A membrana branca pode ser raspada, por vezes revelando uma pegada eritematosa/crua. Associado a causas subjacentes locais (por exemplo, esteroides em spray inalados) ou sistémicas (por exemplo, imunodeficiência).
Candidíase hiperplásica crónica (leucoplasia por Candida)	Uma mancha branca ou branca e vermelha aderente causada por uma infeção fúngica crónica, geralmente Candida albicans. Localizado principalmente na área retrocomissural, muitas vezes bilateral. O tratamento antifúngico é utilizado para avaliar a regressão das lesões e confirmar o diagnóstico.
Leucoplasia pilosa	Queratose com estrias verticais, causada por infeção oportunista pelo vírus Epstein Bar, que muitas vezes é bilateral e mais comum nos bordos laterais da língua. Historial de imunossupressão por HIV ou fármacos (por exemplo, após transplante de órgãos/esteroides de longo prazo).
Sífilis secundária	O diagnóstico deve avaliar o historial clínico e demonstrar positividade sorológica para Treponema Pallidum. A manifestação clínica pode ser variada: múltiplas “manchas mucosas” liquenoides esbranquiçadas e alterações semelhantes a leucoplasia da mucosa oral e múltiplas lesões vermelhas no dorso da língua e palato.
Papiloma e lesões relacionadas com o HPV (por exemplo, condiloma acuminado, hiperplasia epitelial multifocal, verruga vulgar).	O diagnóstico é baseado na aparência clínica das lesões e no historial clínico. Geralmente é útil realizar uma biópsia associada à tipificação do HPV.

Tabela 5: Lista detalhada das principais lesões brancas, condições ou doenças que devem ser excluídas antes de estabelecer um diagnóstico clínico de leucoplasia oral (modificado por [1,9])

O objetivo principal no tratamento da leucoplasia oral deve ser monitorizar e prevenir o aparecimento do cancro oral. Numa tentativa conjunta de reduzir as hipóteses de desenvolvimento de cancro, vários tratamentos e protocolos de controlo foram propostos. As principais abordagens na gestão da LO podem ser divididas em três grupos:

• Plano terapêutico (tópico ou sistémico)
• Observação clínica (“esperar e ver”); sem intervenção, assente numa vigilância clínica e histológica rigorosas).
• Intervenção cirúrgica: realizada através de diferentes técnicas (bisturi, cirurgia a laser (excisão e vaporização, criocirurgia))

Não há consenso sobre a abordagem mais adequada para a LO.

Tratamento Médico

Nenhum dos tratamentos médicos e complementares estudados (vitamina A, betacaroteno, bleomicina) se mostrou eficaz na prevenção do aparecimento de cancro em indivíduos com LO. Vários estudos quimopreventivos também evidenciaram uma considerável toxicidade dos fármacos utilizados. O tratamento médico da leucoplasia pode ser eficaz na redução ou resolução da leucoplasia oral a curto prazo, mas tem sido associado a um alto risco de recidiva.

Abordagem “Esperar e Ver”

Outra abordagem pode passar por manter um caso de leucoplasia sob rigorosa vigilância clínica e histológica, com visitas clínicas frequentes (examinação) e biópsias com o objetivo de detetar a transformação maligna o mais precocemente possível, proporcionando assim o melhor prognóstico. Esta abordagem é baseada no conceito de “cancerização em campo”, proposto por Slaughter em 1957. Segundo o mesmo, se um carcinógeno desenvolveu para uma alteração pré-maligna ou maligna clinicamente detetável numa parte da cavidade oral, há uma taxa de risco igual para incidência noutras partes da cavidade oral. A LO pode ser considerada um indicador de risco para toda a mucosa oral e não apenas para uma área localizada específica. Um ECR recente avaliou a eficácia da excisão cirúrgica, em comparação com o tratamento padrão na prevenção de Carcinoma de Células Escamosas Oral em 260 indivíduos com LO não displásica.

Cirurgia 

Existe um único Ensaio Aleatório Controlado (RCT) que comparou o efeito da excisão cirúrgica contra nenhum tratamento ou placebo. Apesar disso, os tratamentos cirúrgicos são, para a maioria dos clínicos, o tratamento de escolha para a leucoplasia oral. A excisão cirúrgica é frequente e algumas evidências sugerem que reduz o risco de transformação maligna quando comparado à monitorização ativa. Apenas dados de estudos observacionais compararam taxas de incidência de cancro em pessoas que fizeram ou não tratamento cirúrgico para leucoplasias orais com diferenças nos critérios diagnósticos e de inclusão, intervalos de acompanhamento, características dos participantes e técnicas cirúrgicas utilizadas. Esses estudos mostraram resultados altamente variáveis e conflitantes nas suas conclusões.

A intervenção cirúrgica com excisão com bisturi frio e/ou laser de CO2 é geralmente realizada em casos de leucoplasia não-homogénea ou eritroplasia, associada a displasia moderada a grave.

Conclusão

A cirurgia continua a ser a opção de tratamento preferida pela maioria; no entanto, a eficácia da cirurgia em comparação com o acompanhamento clínico regular não foi avaliada em RCTs para prevenção do desenvolvimento de cancro. Até ao momento, apenas um RCT comparou tratamentos cirúrgicos com a inexistência de tratamento. Na ausência de indicadores RCT robustos, a prática clínica mantém-se variável.

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