Fatores Genéticos

De entre as múltiplas síndromes de cancro descritas, os pacientes com diagnósticos de anemia de Fanconi, disqueratose congénita, xeroderma pigmentosum, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e síndrome de Cowden mostraram uma suscetibilidade aumentada para desenvolvimento de cancro oral dada a sua instabilidade genética.

A anemia de Fanconi evidencia uma forte predisposição para desenvolvimento de cancro. A disqueratose congénita (DC) (também chamada de síndrome de Zinsser-Cole-Engman) é uma condição hereditária rara com predisposição para a leucoplasia oral na língua, que pode transformar-se em cancro nos primeiros anos de vida.

Neste capítulo, descrevemos a suscetibilidade ao cancro oral e lesões orais potencialmente malignas (OPMDs) em duas patologias cancerígenas, a saber, a anemia de Fanconi e a disqueratose congénita. As OPMDs associadas a estas duas síndromes são a Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (DEcH) crónica (recentemente adicionada à classificação como OPMD em 2020), o líquen plano oral e a leucoplasia oral.

Anemia de Fanconi

  • A anemia de Fanconi (AF) é uma doença multissistémica caracterizada por um espectro de anormalidades congénitas, insuficiência progressiva da medula óssea e pancitopenia, alta suscetibilidade à leucemia mieloide aguda (LMA) e tumores sólidos.
  • A AF ocorre em todo o mundo e afeta 1 em 100 000 nascimentos nos EUA. É notavelmente mais comum entre os africânderes (aproximadamente 1 em 22 000), estimado em 1 em 45 000 em Israel e a população cigana espanhola é relatada como tendo a maior prevalência.
  • A AF é uma síndrome clinicamente heterogénea de falência da medula óssea (FMO) e anormalidades congénitas que podem afetar todos os sistemas orgânicos.
  • Os pacientes com AF podem ser detentores de várias malformações. As anomalias congénitas incluem malformações esqueléticas (baixa estatura, microcefalia ou polegar hipoplásico), anormalidades nos órgãos (renais, oftálmicos, auditivos, cardíacos e genitais), pigmentação anormal da pele, como manchas “café com leite” (Tabela 1).
  • Até à data, foram implicados 23 genes na AF causada por mutações germinais num dos múltiplos genes AF (FANCA a FANCV). Mutações nos genes FANCA são as mais comuns, envolvidas em 60 a 65% dos casos relatados. Todas as mutações nos genes AF são herdadas de maneira autossómica recessiva, exceto FANCB e RAD51, que são ligados ao X e de transferência autossómica dominante, respetivamente.
  • As proteínas AF interagem numa via celular comum e participam em vários mecanismos de reparação do ADN, particularmente das ligações cruzadas de ADN, estabilização genómica e regulação de proteínas a jusante. Defeitos em qualquer uma das proteínas AF resultam em instabilidade genómica, mecanismos de reparação de ADN defeituosos e aumento do risco de cancro.
  • Os pacientes com AF e disfunção hematopoiética geralmente requerem transplante de medula óssea (TMO) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH), sendo esta a opção de tratamento preferida.
  • Uma das complicações mais comuns após o transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) é o desenvolvimento da Doença do Enxerto contra Hospedeiro (DEcH) crónica, que também é um fator de risco para o desenvolvimento de cancro – em particular, do Carcinoma de Células Escamosas da Cavidade Oral. A DEcH é agora reconhecida como uma lesão oral potencialmente maligna (OPMD).
  • Dada a ampla gama de anormalidades clínicas, os pacientes com AF necessitam de uma avaliação exaustiva no momento do diagnóstico.
  • A AF pode ser indistinguível de outras síndromes genéticas, causando desafios ao diagnóstico. Em alguns casos, a expressividade variável da AF pode dificultar o diagnóstico precoce.
  • Uma descrição clínica detalhada das alterações mais frequentes encontradas nos diferentes órgãos é dada por Moreno et al (2021).
  • O diagnóstico laboratorial é confirmado através da positividade no teste de instabilidade cromossómica após exposição aos agentes de que provocam as ligações cruzadas de ADN.
  • Outros métodos de diagnóstico incluem Western blotting, a técnica de Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MPLA) e a implementação da Metodologia de Next Generation Sequencing.
  • Após a confirmação do diagnóstico, é necessário assegurar a vigilância vitalícia dos pacientes com AF para prevenir o aparecimento precoce de cancro. O aconselhamento genético é essencial.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA ANEMIA DE FANCONI
(adaptado de Nalepa and Clapp 2018)

  • Malformações craniofaciais
  • Atraso no desenvolvimento
  • Baixa estatura
  • Agenesia dentária (hipodontia), dentes pequenos
  • Sangramento oral
  • Gengivas inchadas
  • Associação VACTERL
  • Polegar ou radio anormais
  • Osteoporose
  • Falência medular progressiva
  • Defeitos cardíacos
  • Malformações geniturinárias e gastrointestinais
  • Ectopia ou displasia renal
  • Disfunção endócrina
  • Diminuição da fertilidade
  • Cerca de um quarto dos pacientes com AF que desenvolvem tumores sólidos são diagnosticados com AF só após a descoberta do cancro.
  • Portanto, este diagnóstico deve ser considerado em neoplasias de início precoce. O início precoce do cancro oral, conforme descrito em vários relatos de casos (citados abaixo) pode servir como um indicador para considerar o diagnóstico de AF em pacientes jovens que desenvolvem Carcinoma de Células Escamosas da Cabeça e Pescoço na ausência de fatores de risco.
  • A AF pode levar à falência da medula óssea e o transplante de células estaminais hematopoiéticas pode levar à DEcH.
  • A incidência estimada é de 200 a 800 vezes maior em pacientes com AF do que na população geral. Recentemente, tem havido um interesse renovado entre os investigadores no desenvolvimento de carcinoma de células escamosas oral em pacientes com esta patologia.
  • Numa revisão de casos relatados de AF, a idade média dos 12 pacientes que desenvolveram carcinomas orais após um transplante de medula óssea foi de 21 anos, significativamente menor do que a idade de 28 anos para pacientes que não receberam transplante de medula óssea (P <0,02), sugerindo um possível efeito adverso do transplante, ou seja, a ocorrência de DEcH no risco de desenvolvimento de carcinoma oral (Alter, 2003)
  • Masserot et al. (2008) descreveram 13 pacientes com anemia de Fanconi após transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) – na maior série de carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço (8 na cavidade oral) até à data. A ocorrência de um carcinoma epidermoide da língua num jovem que não fuma deve levar à consideração da AF como condição médica subjacente e, consequentemente, à realização de um teste de instabilidade cromossómica.

Disqueratose Congénita

A disqueratose congénita (DC) é uma genodermatose hereditária multissistémica rara que leva à redução da função da telomerase, prejudicando a estabilidade cromossómica. Também conhecida como síndrome de Zinsser-Cole-Engman, foi descrita pela primeira vez em 1906. Os telómeros formam as extremidades dos cromossomas e a telomerase é uma enzima responsável pela síntese dos telómeros. Uma redução ou função deficiente da telomerase leva a uma redução no material genético e subsequente ativação de “mecanismos de resposta ao dano do ADN”, resultando em morte celular.

A falência medular ocorre porque a medula óssea é dependente da função dos telómeros devido à sua alta renovação celular. A DC manifesta-se normalmente através de sinais mucocutâneos, fibrose pulmonar e/ou hepática.

  • A disqueratose congénita é uma das poucas síndromes hereditárias de falência medular que tem padrões de herança incluindo ligada ao X, autossómica dominante e autossómica recessiva.
  • A mutação genética específica do defeito DKC1 associada à DC ligada ao X, a forma mais grave de DC, leva à ausência de disquerina funcional, prejudicando gravemente a função da telomerase.
  • Uma série de mutações genéticas foram identificadas resultando em diferentes manifestações clínicas, incluindo RTEL1 e TINF2 que têm hipoplasia cerebelar e doença da retina como características proeminentes, respetivamente.
  • Mutações recessivas em NOP10, CTC1, NHP2, PARN e WRAP53 são mais raras e levam a diferentes apresentações clínicas.

Epidemiologia

  • A disqueratose congénita é rara, apresentando-se clinicamente entre os 5 e os 12 anos, com predominância no sexo masculino.
  • Foi relatada uma incidência estimada de 1 em 1 000 000 pessoas.

Manifestações Clínicas

  • A manifestação da DC ocorre tipicamente nos primeiros anos de vida, em contraste com as formas adquiridas de anemia aplástica. São a consequência das mutações genéticas.
  • Em 1906, Zinsser descreve pela primeira vez a tríade característica de DC, que inclui:
  • Atrofia reticular e hiperpigmentação cutânea
  • Distrofia ungueal(Figura 1)
  • Leucoplasia oral
  • Em pacientes com DC como resultado de instabilidade cromossómica existe risco aumentado de desenvolvimento de cancro, que afeta vários sistemas do corpo.
  • Foi relatado que crianças com DC têm um risco 100 vezes maior de desenvolver Leucemia Mieloide Aguda (LMA).
  • Há também risco aumentado de desenvolver carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, colo do útero e região anogenital.
  • Cancros de pele, das vias aerodigestivas e do pâncreas também foram relatados. A maioria ocorre na terceira década de idade.

Manifestações Orais

  • Uma série de alterações intraorais foram relatadas em pacientes com DC, incluindo leucoplasia oral, que é a característica mais comum encontrada em até 80% dos pacientes.
  • Os locais normalmente afetados são a língua, a mucosa oral, o palato e as gengivas.
  • Também pode haver alterações nos tecidos moles, incluindo eritema particularmente na mucosa oral e na língua, pigmentação castanha e despapilação da língua.
  • Adicionalmente, foi relatada uma sensação alterada descrita como sensação de queimadura na língua.

Implicações Dentárias:

  • Observa-se frequentemente inflamação gengival e doença periodontal em pacientes com DC, devido a uma combinação de destruição precoce dos tecidos periodontais como resultado de anomalias nas estruturas derivadas do ectodérmico e uma resposta pobre desta segunda à neutropenia.
  • A cárie dentária é frequentemente identificada em pacientes com DC com um estudo de 73 pacientes relatando “cárie extensa” em 13 destes. Estes resultados são apoiados por outros estudos.
  • Outras anomalias observadas nos pacientes com DC incluem agenesia dentária, raízes curtas e rombas, esmalte mais fino, taurodontismo, diminuição da relação coroa/raiz, hipocalcificação e recessão gengival.

Transformação Maligna:

  • A taxa de transformação maligna da leucoplasia oral foi documentada com uma variação de 0,13-34%, dependendo de vários fatores de risco como idade, sexo, homogeneidade e tamanho da lesão.
  • Na DC, a taxa de progressão dessas lesões para cancro é de aproximadamente 30% entre os 10 e os 30 anos.
  • Devido ao encurtamento precoce dos telómeros, foi ainda relatado que os cancros podem apresentar-se em pacientes mais novos, tendo alguns apenas 5 anos de idade. Depreende-se, então, que a vigilância cuidadosa é essencial e é normal que requeira biópsias frequentes.

Diagnóstico diferencial

A anemia aplástica pode ser classificada em duas grandes categorias: adquirida e hereditária. A forma adquirida inclui as causas idiopáticas, que são as mais comuns, provocadas por fármacos, vírus, gravidez e doenças do tecido conjuntivo. As causas hereditárias incluem anemia de Fanconi, síndrome de Shwachman-Diamond e síndrome de GATA2, embora a anemia de Fanconi continue a ser o diagnóstico diferencial mais comum.

Os diagnósticos diferenciais das lesões orais brancas envolvem processos infeciosos como candidíase e causas não infeciosas, incluindo líquen plano oral, lesões liquenoides, nevus branco esponjoso, queratose friccional e DEcH (Doença do Enxerto contra o Hospedeiro).

Diagnóstico

  • Os critérios de diagnóstico para a DC, conforme apontado por Dokal, 2011, manifestam que pelo menos 2 de 4 características major (falência da medula óssea, pigmentação anormal da pele, distrofia ungueal e leucoplasia) devem estar presentes, bem como pelo menos duas outras características somáticas, mostradas na Tabela 1.
  • O diagnóstico de DC pode ser confirmado através da realização de análises hematológicas, incluindo um hemograma completo (HC) e contagem de reticulócitos para estabelecer se a pancitopenia é detetável.
  • A biópsia de medula óssea pode revelar uma medula hipocelular.
  • Outras investigações incluiriam testes especializados, como o sequenciamento genético, medição do comprimento dos telómeros por citometria de fluxo, hibridização in situ por fluorescência (FISH) e tomografia computadorizada (TAC) para determinar se as funções pulmonares e/ou hepáticas foram afetadas.
  • No caso de historial familiar positivo, o diagnóstico genético pré-natal através da biópsia das vilosidades coriónicas ou diagnóstico genético pré-implantação podem ser uma opção.

Tratamento e Prevenção

  • A abordagem multidisciplinar (AMD) é necessária no atendimento ao paciente diagnosticado com DC e os profissionais de saúde envolvidos serão regidos pelos sistemas do corpo envolvidos.
  • Os hematologistas terão um papel focal, pois a falência da medula óssea é a principal causa de morbilidade e mortalidade precoces.
  • A leucoplasia oral, particularmente em pacientes com DC, tem o potencial de se transformar em cancro oral e, portanto, é necessária uma vigilância atenta.
  • Uma abordagem holística na prevenção e gestão de doenças dentárias através de aconselhamento preventivo otimizado e intervenções são essenciais para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DC.

» Tratamento Não-Cirúrgico

Tratamento Não-cirúrgico

O tratamento não-cirúrgico da leucoplasia oral com solução tópica de tretinoína a 0,1% resultou em melhoria parcial em dois irmãos de 10 e 15 anos. Foi relatada a eficácia de agentes quimioterápicos como bleomicina e ciclofosfamida, mas resultados semelhantes não mostraram ser consistentes para a melhoria da leucoplasia oral. O etretinato, um derivado da vitamina A também foi indicado como sendo eficaz para o tratamento de leucoplasia oral em casos de DC.

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» Tratamento Cirúrgico

Tratamento Cirúrgico

Os cirurgiões maxilo-faciais podem decidir intervir cirurgicamente se for detetada atipia ou carcinoma de células escamosas. As ressecções de tecidos moles e duros orais requerem, muitas vezes, a reconstrução com prótese sendo necessário, portanto, um planeamento detalhado com um protesista para alcançar um resultado funcional e estético satisfatório.

Características Clínicas/Anormais

Características Major/comuns
Pigmentação anormal da pele
Distrofia ungueal
Falência medular
Leucoplasia

Outras características somáticas reconhecidas
Epífora
Dificuldades de aprendizagem/atraso no desenvolvimento
Doença pulmonar
Baixa estatura
Cárie/perda dentária extensa
Estenose esofágica
Perda de cabelo prematura/aparecimento de cabelos brancos/pestanas dispersas
Hiperidrose
Malignidade
Atraso no crescimento intrauterino
Doença hepática/ulceração péptica/enteropatia
Ataxia/hipoplasia cerebelosa
Hipogonadismo/testículos não descidos
Microcefalia
Estenose uretral/fimose
Osteoporose/necrose asséptica/escoliose
Surdez

Tabela 1: Características clínicas utilizadas nos critérios diagnósticos de DC conforme descrito por Dokal (1).

Unhas distróficas afetando os dedos das mãos e dos pés.
Figura 1: Unhas distróficas afetando os dedos das mãos e dos pés.

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