Desórdenes Genéticos

De los muchos Síndromes de Cáncer Hereditario descritos, los pacientes con Anemia de Fanconi, Disqueratosis Congénita, Xeroderma Pigmentoso, Síndrome de Li Fraumeni, Síndrome de Blooms, Ataxia Telangiectasia y Síndrome de Cowden han mostrado una mayor susceptibilidad al cáncer oral debido a la inestabilidad genética.

La Anemia de Fanconi tiene la evidencia más fuerte de una predisposición al cáncer. La Disqueratosis Congénita (también llamada Síndrome de Zinsser-Cole-Engman) es una condición hereditaria rara con predisposición a la leucoplasia oral que podría transformarse en carcinoma en los primeros años de vida.

En esta sección, se describe la susceptibilidad al cáncer oral y a los Trastornos Orales Potencialmente Malignos (TOPM) en dos síndromes de cáncer hereditario, la Anemia de Fanconi y la Disqueratosis Congénita. Los TOPM asociados con estos 2 síndromes son la enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) (recientemente agregada a la clasificación de los TOPM en 2020), el liquen plano oral y la leucoplasia oral.

Anaemia de Fanconi

  • La Anemia de Fanconi (AF) es un trastorno multisistémico caracterizado por un espectro de anomalías congénitas, insuficiencia progresiva de la médula ósea y pancitopenia, y predisposición a desarrollar tumores hematológicos y sólidos.
  • La Anemia de Fanconi ocurre en todo el mundo y afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 nacimientos en los EE. UU. Se ha descrito una variabilidad étnica, es notablemente más común entre los afrikáners en Sudáfrica (aproximadamente 1 de cada 22.000), y entre los judíos asquenazíes en Israel (1 de cada 45.000). También se ha descrito una prevalencia más alta entre la población gitana española.
  • La Anemia de Fanconi es un síndrome clínicamente heterogéneo de insuficiencia de la médula ósea y anomalías congénitas que pueden afectar a todos los sistemas de órganos.
  • Los pacientes con Anemia de Fanconi pueden sufrir una variedad de malformaciones. Las anomalías congénitas incluyen malformaciones esqueléticas (baja estatura, microcefalia o pulgar hipoplásico), anomalías orgánicas (renales, oftálmicas, auditivas, cardíacas y genitales), pigmentación anormal de la piel, como manchas café con leche (Tabla 1).
  • Hasta la fecha, se han implicado al menos 23 genes en la Anemia de Fanconi causada por mutaciones de la línea germinal en uno de los múltiples genes de la Anemia de Fanconi (FANCA a FANCV). Las mutaciones en FANCA son las más comunes y están involucradas en 60 a 65% de los casos. Todas las mutaciones en los genes de la Anemia de Fanconi se heredan de forma autosómica recesiva, excepto FANCB y RAD51, que se heredan de forma ligada al cromosoma X y autosómica dominante, respectivamente.
  • Las proteínas de la Anemia de Fanconi interactúan en una vía celular común y participan en varios aspectos de la reparación del ADN, particularmente en la reparación del entrecruzamiento cromosómico, la estabilidad genómica y la regulación de la cascada de proteína. Los defectos en cualquiera de estas proteínas de la Anemia de Fanconi dan como resultado inestabilidad genómica, mecanismos defectuosos de reparación del ADN y un mayor riesgo de cáncer.
  • Los pacientes con Anemia de Fanconi con disfunción hematopoyética generalmente requieren un trasplante de médula ósea (BMT) o un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), que es la opción de tratamiento preferida.
  • Una de las complicaciones más comunes después del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el desarrollo de la enfermedad de injerto contra huésped crónica oral (EICHc), que también es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer, particularmente el carcinoma oral de células escamosas. La EICHc se reconoce actualmente como un trastorno oral potencialmente maligno (TOPM)
  • Dada la amplia gama de anomalías clínicas, los pacientes con Anemia de Fanconi requieren una evaluación integral en el momento del diagnóstico.
  • La expresividad variable de la Anemia de Fanconi hace con que sea difícil de distinguir de otros síndromes genéticos y dificulta el diagnóstico precoz en determinados casos. La suma de manifestaciones clínicas y las alteraciones hematológicas son, la mayoría de las veces, orientativas del diagnóstico.
  • Moreno et al. (2021) proporcionó una descripción clínica detallada de las alteraciones más frecuentes encontradas en los diferentes órganos.
  • El diagnóstico de laboratorio se realiza por positividad en la prueba de rotura cromosómica tras la exposición a agentes que inducen los enlaces cruzados entre las cadenas del ADN.
  • Otros métodos de diagnóstico utilizados incluyen transferencia Western blotting, , amplificación de sonda dependiente de ligandos múltiples y secuenciación de nueva generación.
  • Una vez que se confirma el diagnóstico, se requiere una vigilancia de por vida de los pacientes con Anemia de Fanconi para garantizar un diagnóstico temprano del cáncer. El consejo genético es fundamental.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICA DE LA ANEMIA DE FANCONI
(adaptado de Nalepa and Clapp 2018)

  • Malformaciones craneofaciales
  • Retraso del desarrollo
  • Estatura baja
  • Hipodoncia, microdoncia
  • Hemorragia oral
  • Hinchazón gingival
  • Asociación VACTERL
  • Pulgar o radio anormal
  • Osteoporosis
  • Insuficiencia progresiva de la médula ósea
  • Defectos cardíacos
  • Malformaciones genitourinarias y gastrointestinales
  • Ectopia o displasia renal
  • Disfunción endócrina
  • Disminución de la fertilidad
  • Alrededor de una cuarta parte de los pacientes con Anemia de Fanconi que desarrollan tumores sólidos reciben el diagnóstico de Anemia de Fanconi después del descubrimiento de su cáncer.
  • Por lo tanto, se debe considerar la Anemia de Fanconi en neoplasias malignas de aparición temprana. La aparición temprana del cáncer oral como se describe en varios informes de casos (citados a continuación) puede servir como indicador para considerar el diagnóstico de Anemia de Fanconi en pacientes jóvenes que desarrollan carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello en ausencia de factores de riesgo.
  • La Anemia de Fanconi puede provocar insuficiencia de la médula ósea, a su vez el trasplante de células madre hematopoyéticas puede provocar EICHc.
  • La incidencia estimada de desarrollar un carcinoma oral de células escamosas es de 200 a 800 veces mayor en pacientes con Anemia de Fanconi que en la población general. Recientemente, ha habido un renovado interés entre los investigadores sobre el desarrollo del carcinoma oral de células escamosas en en la Anemia de Fanconi.
  • En una revisión de los casos de Anemia de Fanconi publicados, la media de edad de los 12 pacientes que desarrollaron carcinomas orales después de un trasplante de médula ósea fue de 21 años, significativamente menor que la edad de 28 de los pacientes que no habían recibido un trasplante de médula ósea (P < 0,02). , lo que sugiere un posible efecto adverso del trasplante, es decir, EICHc, sobre el riesgo de desarrollar un carcinoma oral (Alter, 2003)
  • Masserot et al., (2008) describieron la serie más grande hasta el momento de carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, 13 pacientes (8 en la cavidad oral) con anemia de Fanconi después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La aparición de un carcinoma de células escamosas de la lengua en una persona joven que no fuma debe hacer que se considere la Anemia de Fanconi como la afección médica subyacente y debe dar lugar a la realización de una prueba de detección de rotura cromosómica.

Disqueratosis Congénita

La Disqueratosis Congénita (DC) es un síndrome de displasia ectodérmica poco frecuente que a menudo se presenta con la clásica tríada de displasia ungueal, cambios en la pigmentación cutánea y leucoplasia oral asociada a un elevado riesgo de insuficiencia de médula ósea y cáncer. También conocido como Síndrome de Zinsser-Cole-Engman, se describió por primera vez en 1906. Es posible que la causa de la Disqueratosis Congénita sean mutaciones en determinados genes que afectan el tamaño de los telómeros. Los telómeros forman los extremos de los cromosomas y la telomerasa es una enzima responsable de la síntesis de los telómeros. Una reducción o deterioro de la función de la telomerasa conduce a una reducción en el material genético y la subsiguiente activación de las «vías de respuesta al daño del ADN».

La insuficiencia de la médula ósea se produce porque la médula ósea depende de la función de los telómeros debido a su alto recambio celular. Además, la DC también se manifiesta comúnmente con signos mucocutáneos, fibrosis pulmonar y/o hepática.

  • La Disqueratosis Congénita es uno de los pocos síndromes hereditarios de insuficiencia medular, presenta distintos patrones de herencia entre ellos el ligado al cromosoma X, el autosómico dominante y el autosómico recesivo.
  • El defecto genético específico causado por la mutación en el gen disquerina 1 (DKC1) con patrón de herencia ligada al cromosoma X, la forma más grave de la DC, conduce a la ausencia de disquerina funcional, lo que afecta gravemente la función de la telomerasa.
  • Se han identificado varias mutaciones genéticas que dan como resultado diferentes manifestaciones clínicas, incluidas RTEL1 y TINF2, que tienen hipoplasia cerebelosa y enfermedad retiniana como características destacadas, respectivamente.
  • Las mutaciones recesivas en los genes NOP10, CTC1, NHP2, PARN y WRAP53 son más raras y conducen a diferentes presentaciones clínicas.

Epidemiología

  • La Disqueratosis Congénita es una enfermedad rara, se presenta clínicamente entre los 5 y12 años y tiene un predominio masculino.
  • Se ha descrito una incidencia estimada de 1 entre 1.000.000 de personas.

Presentación Clínica

  • La presentación de la DC ocurre típicamente en la vida temprana, a diferencia de las formas adquiridas de anemia aplásica, y son consecuencia de las mutaciones genéticas.
  • En 1906, Zinsser describió por primera vez la tríada característica de la DC que incluye lo siguiente:
  • Atrofia reticular e hiperpigmentación cutánea
  • Distrofia ungueal (Figura 1)
  • Leucoplasia Oral
  • En pacientes con DC existe un mayor riesgo de desarrollar un cáncer en distintos órganos y sistemas, como resultado de la inestabilidad cromosómica,
  • Se ha descrito que los niños con DC tienen un riesgo 100 veces superior de desarrollar una leucemia mieloide aguda (LMA).
  • También existe un mayor riesgo de desarrollar carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, cuello uterino y región anogenital.
  • También se han descrito cánceres de piel, tracto aerodigestivo y páncreas. La mayoría de los cánceres ocurren en la tercera década de edad.

Manifestaciones Orales

  • Se han descrito distintas manifestaciones intraorales en pacientes con DC, siendo la Leucoplasia Oral la más frecuente, encontrada en hasta el 80% de los pacientes.
  • Las localizaciones más frecuentes son la lengua, la mucosa bucal, el paladar y el reborde alveolar.
  • También se pueden encontrar otros cambios en los tejidos blandos que incluyen eritema, (particularmente en la mucosa bucal y la lengua), pigmentación marrón y depapilación lingual
  • Además, se ha descrito ardor en la lengua.

Implicaciones Dentales:

  • También se observan con frecuencia enfermedad periodontal (gingivitis y periodontitis) debido a una combinación entre la destrucción temprana de los tejidos periodontales como resultado de anomalías en las estructuras derivadas del ectodermo y una pobre respuesta inmunológica secundaria a la neutropenia.
  • La caries dental se identifica con frecuencia en pacientes con DC, en un estudio sobre 73 pacientes encontraron «caries extensas» en 13, estos hallazgos han sido respaldados en otros estudios.
  • Otras anomalías dentales observadas en pacientes con DC incluyen hipodoncia, raíces cortas y romas, adelgazamiento del esmalte, taurodontismo, relación corona/raíz disminuida, hipocalcificación y recesión gingival.

Transformación Maligna:

  • La tasa de transformación maligna de la leucoplasia oral oscila entre el 0,13 y el 34 % dependiendo de múltiples factores de riesgo como la edad, el sexo, la forma de presentación clínica (homogénea vs no homogénea) y el tamaño de la lesión.
  • En la Disqueratosis Congénita, la tasa de progresión de este tipo de lesiones a cáncer es de aproximadamente un 30% entre 10-30 años.
  • Además, debido al acortamiento temprano de los telómeros, se ha descrito que los cánceres se presentan a edades más tempranas en los pacientes con Disqueratosis Congénita, a edades tan tempranas como en los pacientes de hasta 5 años de edad. Por lo tanto, la vigilancia estrecha es esencial y con frecuencia requiere realización de biopsias.

Diagnóstico Diferencial

La anemia aplásica se puede clasificar en dos grandes categorías; adquirida y hereditaria. Las formas adquiridas incluyen idiopática, que es la causa más común, inducida por fármacos, viral, embarazo y enfermedades del tejido conectivo. Las formas hereditarias incluyen la anemia de Fanconi, el síndrome de Shwachman-Diamond y el síndrome GATA2. Aunque la anemia de Fanconi sigue siendo el diagnóstico diferencial más común.

Los diagnósticos diferenciales de las lesiones blancas orales involucran procesos infecciosos como la candidiasis y causas no infecciosas que incluyen el liquen plano oral, lesiones liquenoides, nevus blanco esponjoso, queratosis friccional y enfermedad de injerto contra huésped.

Diagnóstico

  • Los criterios de diagnóstico de la DC, según lo establecido por Dokal en 2011, establecen que al menos dos de las cuatro características principales (insuficiencia de la médula ósea, pigmentación anormal de la piel, distrofia ungueal y leucoplasia) deben estar presentes junto con al menos otras dos características somáticas identificadas. Estos se muestran en la tabla 1.
  • El diagnóstico de la DC se puede confirmar realizando una analítica sanguínea que incluya hemograma completo (FBC) y recuento de reticulocitos para establecer si hay pancitopenia.
  • La biopsia de médula ósea puede revelar una médula hipocelular.
  • Las pruebas complementarias incluirían pruebas especializadas como la secuenciación genética, la medición de la longitud de los telómeros mediante hibridación in situ con fluorescencia de citometría de flujo (FISH) y tomografías computarizadas (TC) para determinar si hay compromiso pulmonar o hepático.
  • En el caso de antecedentes familiares positivos, puede estar disponible el diagnóstico genético prenatal mediante muestreo de vellosidades coriónicas o el diagnóstico genético preimplantacional.

Manejo

  • Se requiere un enfoque multidisciplinar en el cuidado de los pacientes diagnosticados con DC y los profesionales de la salud involucrados se determinarán según los sistemas corporales involucrados.
  • Los hematólogos tendrán un papel central, ya que la insuficiencia de la médula ósea es una causa principal de morbilidad y mortalidad precoces.
  • La leucoplasia oral, particularmente en pacientes con DC, tiene el potencial de transformarse en cáncer oral y, por lo tanto, se requiere un seguimiento estrecho.
  • Un enfoque holístico en la prevención y el manejo de enfermedades dentales a través de intervenciones y consejos preventivos optimizados es esencial para mejorar la calidad de vida de los pacientes con DC.

» Manejo no quirúrgico

Manejo No quirúrgico

El tratamiento no quirúrgico de la leucoplasia oral con solución tópica de tretinoína al 0,1% resultó en una mejoría parcial en dos hermanos de 10 y 15 años. Se ha informado que los agentes quimioterapéuticos como bleomicina y ciclofosfamida son eficaces, pero no se ha demostrado resultados similares de forma consistentes en el tratamiento de la leucoplasia oral. Otro etretinato, , fue efectivo para la leucoplasia oral en la DC.

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» Manejo quirúrgico

Manejo Quirúrgico

Los cirujanos orales y maxilofaciales pueden decidir intervenir quirúrgicamente si se detecta atipia o carcinoma de células escamosas. Las resecciones de tejidos orales blandos y duros a menudo requerirán reconstrucción con prótesis, por lo que necesitarán una planificación multidisciplinar para lograr un resultado funcional y estético satisfactorio.

Características clínicas/anormalidades 

Características principales/comunes
Pigmentación anormal de la piel
Distrofia ungueal
Insuficiencia de la médula ósea
Leucoplasia 

Otras características somáticas reconocidas
Epífora
Dificultades de aprendizaje/retraso en el desarrollo
Enfermedad pulmonar
Estatura baja
Caries/pérdida dental
Estenosis esofágica
Pérdida prematura del cabello/canas/pestañas escasas
Hiperhidrosis
Neoplasias malignas
Retraso del crecimiento intrauterino
Enfermedad hepática/ulceración péptica/enteropatía
Ataxia/hipoplasia cerebelosa
Hipogonadismo/testículos no descendidos
Microcefalia
Estenosis uretral/fimosis
Osteoporosis/necrosis aséptica/escoliosis
Sordera

Tabla 1: Características clínicas utilizadas como criterios diagnósticos de la Disqueratosis congénita, descritos por Dokal (1).

Distrofia ungueal que afecta los dedos de las manos y de los pies.
Figura 1:Distrofia ungueal que afecta los dedos de las manos y de los pies.

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Referencias y lecturas complementarias

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